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何謂ChIP-Seq?

ChIP–seq ( Chromatin immunoprecipitation sequencing )是指染色質免疫沉澱後,所獲得的DNA片段進行高通量定序,並將此片段利用生物資訊的軟體對回至基因體,可以瞭解DNA-binding proteinshistone modifications的狀況,進而得知染色结合的調控因子的相互作用關係。

 

ChIP-chipChIP-Seq差異?

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    次代定序( Next- generation sequencing, NGS ) 的技術自發展以來,應用層面相當之廣泛,舉凡:學術研究、醫學檢測、藥品查驗以及考古起源等,日新月異的定序技術發展之下,使得原本躓礙不前的考古科研有另一層突破性進展,本篇主旨探討利用NGS 巧妙的運籌帷幄,一窺歷史的跡象,揭開對古代生物迷思。古人曾云:「以史為鏡,可以知興替」。古老生物的遺傳密碼在NGS 抽絲剝繭下,間接了解生物演進,這些遠古的遺傳物質aDNA ( ancient DNA ) 經長年累月的歲月摧殘,會產生一些自發性的變異及損壞 ( 如:氧化、水解與 DNA crosslink ),或因外發性的降解 ( 如環境中的微生物所分泌核酸水解酵素,直接崩解 DNA 結構)。形成aDNA 三個主要特性:短片段、嘌呤丟失作用( depurination ) 與去胺基作用( deamination ) (Sawyer et al., 2012),亦在先前之『利用NGS觀察DNA降解現象』一文中,詳細敘述相關的發生過程及原理,但這些現象往往左右定序的正確性,容易造成鹼基配對錯誤 ( misincorporation 或稱 miscoding lesions ) 現象,導致產生錯誤的序列訊息,以下就由三方面的研究作介紹。

壹、遠古動物的研究方面:

    Stiller 等學者在 2006 年的研究,發現猛瑪象的 aDNA 序列,有以下現象:一、異類鹼基置換 ( transversion ):嘧啶與嘌呤間的置換,二、同類鹼基置換(transition):嘌呤之間或嘧啶之間的取代,造成定序的潛在誤配 (圖一),也因為有NGS的大量定序,顛覆研究古代基因組的模式,跳脫以往對於DNA的配對概念。另外,從時間角度來看,aDNA 的變化不易隨時間推移,而增加片段的瑣碎程度,Sawyer等學者觀察從幾十年一直到幾萬年的粒腺體DNA ( mitochondrial DNA, mtDNA ) 片段平均大小,研究發現似乎無太大差異,如紅點所示幾乎都集中分佈在40100 bp的片段範圍(圖二)

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遺傳學上將複雜疾病(complex disease)定義為多基因性(polygenic)或是多因性(multifactorial)造成的疾病,可能由多個組合的基因變異和環境因子促進而成。已知這種特性的疾病包含氣喘、乳癌、慢性白血病、肺腺癌、部分精神疾病、第二型糖尿病等等一百多種。除此之外部分的疾病還會有相同的症狀。最近新聞上有一組美國研究團隊與台灣和泰國的醫院合作發現一種俱有和愛滋病類似症狀的遺傳疾病-成人免疫缺乏症候群(http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1111160)也被認為是多因性的疾病。患有此病的人都是亞洲人,或亞洲出生、住在其他地方的人,因此該疾病可能和遺傳或是環境有關。

 

複雜疾病常涉及多個基因(上千或是上百個基因),使得研究這種疾病的病理並不容易有一個很好的對象(相對於由單一或是單一組合突變所引起的疾病)。因此當在比較患者和健康者之間的基因表現差異或是 SNP的差異時,常會發現患有相同疾病的基因差異數量不僅很多,並且還是不同基因的多種組合。在生物網路學方面常會將高通量的實驗所發現的表現量差異作分類,挑出俱有相同表現量變化的基因做聯結,因此可以構成一個以基因為節點的大型網路。這樣的網路和蛋白質交互作用(PPI)的網路有類似的特性,基因之間的聯結代表某些關聯,而彼此之間有高密度相互關聯的基因會被稱為基因模組(module)。一般認為致病基因可能就在這些表現量差異高密度相關的模組裡。

 

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