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 20150331_漸凍人_pic1  2014年的6月初,由美國非營利組織 The ALS Association(美國漸凍人協會)發起的「冰桶挑戰」,於社交網路上讓許多知名人士接力響應,為肌萎縮性脊髓側索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis,簡稱ALS)的研究募集到了資金,也讓人們重新認識這種罕見疾病。這種疾病通常被稱作葛雷克氏症(Lou Gehrig’s disease)。目前,美國大約有3萬人患有ALS,在台灣也約有1千多人患有ALS,罹患ALS患者的脊髓、腦幹或大腦運動皮脂的運動神經元會慢慢退化,造成全身肌肉無力、萎縮,最終會導致患者徹底癱瘓,但患者的思維仍會保持敏捷。確診後,患者的壽命通常只有兩到五年。也有少數的病人能存活超過50年,例如世界知名理論物理學家霍金現年已經73歲,但他於21歲時就被診斷罹患了ALS。

 

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NGS 技術近年來協助科學家解開許多以往醫學上無法破解的謎團,其中包含致病分子機轉、感染性微生物特性及流行病學等,也使得科學家對於醫學的治療及預防提出許多新穎的想法,除此之外,在臨床分子診斷技術上,科學家及醫師皆認為 NGS 技術未來勢必可以成為診斷的利器。然而,NGS技術所提供的資訊,在實際臨床上似乎少有病患直接受惠的案例,直到2011年獲得普立茲獎的一篇文章報導以 Exome sequencing 協助醫師解救一名叫做Nicholas Volker的4歲小孩故事1,並且此案例被發表在 Genetics in Medicine 2

Nicholas Volker首先在其肛門附近不明原因地出現許多簍管,使得排泄物不斷湧出,並且出現感染發炎現象,為防止致命性的細菌感染及傷口惡化,醫師對Nicholas Volker做了結腸造口術,期望他的傷口能夠免除自體排泄物的感染,但出乎意料之外的事情發生了,就在結腸造口術的位置出現新的簍管且有嚴重的發炎現象,而這些發炎的區域漸漸地侵襲Nicholas Volker的整個大腸(圖一),使得醫師不得不切除小孩所有的大腸,然而,不久之後小腸也開始出現簍管及發炎的現象,Nicholas Volker的體力越來越糟,若不快速找出病因,尋求有效的治療方法,生命可能不保。

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心肌病變可分為擴張型(dilated)、肥厚型(hypertrophic)或限制型(restrictive)三種,而這些心肌病變的臨床表現是依收縮壓舒張壓功能障礙而有所不同,現今

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使用 NGS 系統應用在物種全基因體上定序上是已發展成熟的技術,然而在真核生物的研究方面,有著高等生物基因體過於龐大複雜的難題存在,在過去,科學家們想研究物種的基因體特定區域時,往往只能小部份的使用 PCR 增幅目標區域並定序之,如今結合上 Exome Capture 技術以及 NGS 系統,能夠讓科學家們專注在研究目標的表現基因上,還能以更便宜的價格,獲得較全基因體定序深度更深的序列資料。

以人類基因體舉例來說,30 億個鹼基對的全基因體序列,Exome 部份僅有其中的 3000 萬,這表示許多科學家們著手研究一項研究主題時,可能僅是對其中 1% 的序列感興趣,因此出現了利用 DNA 雜合原理為基礎的 Exome Capture 技術。下圖為 Exome Capture 的流程圖,我們將製備完成的 DNA library,在鹼的環境下打斷氫鍵變成單股,在加入掛上 Biotin 的單股 DNA Exome probe,使得基因體中的 Exome 部份被這些 probe 雜合上,其後再使用帶有磁珠的 Streptavidin,留下 Exome 洗去不需要的基因部分。除此之外尚有其他三種 Exome Capture 的方式,有的需要 DNA polymerase 參予,不過原理仍大同小異,最重要的部分,仍然是 Exome Probe 的設計,要利用小片段的 DNA (ex: 95 mer) 專一性的抓住較大片段的 DNA (ex: 350 mer),是需要經過精密的設計以及評估的。 

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