癌症是個一直不斷在發展、演進、隨著環境改變的多樣化疾病。隨著對癌症的了解越多,癌症的異質性現象已經是許多關於轉移、抗藥性等的研究課題。1976年時Peter Nowell 曾發表他具有遠見的想法,癌症是變異細胞的演化過程,並且不斷的進行著環境篩選,造就了癌症細胞具有多樣的基因變化。也因此,個人化治療成了現在癌症治療的努力目標。關於癌症的異質性,如下圖一,除了類似癌症不同病人間會有異質性,同一個病人本身的癌組織也會有異質性。同一病人的癌組織的不同區域會有異質性,而原位癌組織與後續的附近區域、或是轉移、復發的癌組織也會彼此之間有異質性。

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 圖一 癌組織異質性之示意圖

當前的診斷與治療模式

癌症的診療,依靠的是細針穿刺取樣與手術切出的檢體,藉由顯微鏡與免疫方法、分子檢測去判斷癌症狀況。而治療也是根據癌組織的區域與原位癌組織的發源區域等狀況搭配影像學檢查去規劃治療。當腫瘤在治療後復發,組織取樣檢查就不是常規用來進行治療規劃判斷的方式,繼而代之的,這類侵襲性轉移疾病,通常會檢測預測性的生物標記來判斷如何進行治療。

 

癌組織內異質性

而目前的這種決策方法,通常著眼於不同病人間的癌症異質性,但是同一病人的癌症組織異質性在臨床上越來越受到重視。同一病人在疾病的不同進程,尤其是在癌症轉移或是受到治療所造成的篩選壓力,預測性的生物標誌也會有所變化。而這些生物標記通常與治療的決策有關。如下表1,oestrogen receptor(ER)表現在原位乳癌與後續的遠端轉移會有7~25%的病人會表現不一致。而沒有表現ER的病人在治療上將不會使用內分泌治療如tamoxifen 或aromatase 抑制劑。而在乳癌病人中,在轉移時失去ER或HER2表現,與比較差的治療結果有關。其他的癌症也有類似的狀況,請參考表格。在原位癌本身,也有發現組織的異質性狀況。例如在乳癌病人之中癌組織會呈現複雜的HER2基因表現狀況。這種狀況也類似於KRAS 在大腸直腸癌,BRAF在黑色素瘤,EGFR在非小細胞肺癌的情形。這些癌組織之內的異質性可能就是造成一些專一性治療的抗藥性的因素,由於藥物的篩選動力使具有抗藥性的一小群細胞給篩出。

 

Table 1: Selected single parameter biomarker tests that are routinely used to inform clinical decision-making for advanced solid tumours, and reported frequencies of discordance between primary tumours and metastases

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ER, oestrogen receptor; PR, progesterone receptor

 

評估癌組織內的異質性

使用基因體層次的一些技術可以提供我們關於癌組織內異質性的一些特性。染色體檢查與基因體雜交實驗可以讓我們確認癌組織內不同小群細胞間是否有分化出不同的DNA 含量或染色體不平衡。而一些新技術的發展也讓異質性的評估有了比較好的解析度,如SNP array,可以鑑別出小範圍的基因不平衡,而NGS的出現,更是可以看到單一鹼基的突變,並讓我們可以觀察到一些稀少的癌症小細胞群存在。

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圖二 Walter, M. J.團隊進行了對普通組織、早期癌變前驅細胞與惡性組織的次世代定序,建立出如圖二的癌細胞演化譜系。

 

使用較無侵入性的方式來檢查也是許多團隊的努力方向,例如檢查循環癌症細胞(CTC)與ctDNA(circulating tumor DNA)。近期Dawson, S.-J.團隊使用定序技術,確認了ctDNA與轉移性乳癌的存活率間的關聯性,並且評估了ctDNA在疾病反應與治療上,比CTC與目前常用的CA15-3抗原都還來的有更好的相關性。

 

臨床上使用的挑戰

在了解癌症異質性在臨床上的重要性後,我們需要進一步去評估,是否這些癌症異質性現象的評估與監測可以造福病患,使病患有更好的醫療品質。

一般來說,如果我們需要連續性監測癌症病患癌組織狀況,如果使用細針穿刺取樣,可能會產生取樣的偏誤,無法完整分析癌組織的不同細胞群。而ctDNA可能是比較好的選擇,但是這個技術在目前才剛開始,需要建立起該有的測試數據,並且我們也不能排除,可能有些重要的基因突變是無法在這些ctDNA中被觀察到的。

 

 

參考文獻:

Bedard PL et al. Tumour heterogeneity in the clinic. Nature. 2013 Sep 19;501(7467):355-64.

Burrell RA et al. The causes and consequences of genetic heterogeneity in cancer evolution. Nature. 2013 Sep 19;501(7467):338-45.

Dawson SJ et al. Analysis of circulating tumor DNA to monitor metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2013 Mar 28;368(13):1199-209.

Walter MJ et al. Clonal architecture of secondary acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2012 Mar 22;366(12):1090-8.

 

 

 

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