科學家欲了解特定基因的功能,常利用實驗動物基因剔除(gene knockout)技術,使基因喪失功能(loss of function)後,觀察剔除的基因對生物體的影響。至今已有相當豐富關於實驗動物基因剔除的研究結果,相較於人類基因剔除的研究卻占少數,因此人類基因剔除的研究議題逐漸受到矚目及重視。但這一類的研究並不是將人類的基因在實驗室中經生物技術去突變,而是透過基因體定序(genomes sequence)及生物資訊分析,去掃描幾千幾百萬人的基因體,觀察在自然情況下發生突變的特殊基因是如何去影響人體的健康,再透過這些研究去開發新的治療用藥等。 

每個人的基因體中,都有單核苷酸多態性(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)甚至存有InsertionDeletion,但造成特定基因剔除的突變卻是相當罕見,需要大量的人類基因資料庫進行研究,並探討這些基因的特性及作用。這些喪失功能的突變有些是會引起疾病(如囊性纖維化cystic fibrosis),但有些可能是有利於人體的。臨床上,這些對人體有利的突變並不易被發現,而這些資訊卻又格外珍貴。

發表於『PLoS Genet.』一項研究,透過Exome sequencing定序分析超過36000的芬蘭人和非芬蘭之歐洲人,發現缺乏基因LPA(主要功能為調控Lipoprotein(a)),可能可以保護人類免於罹患心血管疾病,但相對LPA的剔除也可能造成流產。而在另外研究的團隊,他們在1300個人的血液中,檢測超過300種的分子並比較基因剔除的突變,發現了與高量脂肪酸有關的基因叫做SLCO1B1。而有的研究團隊則發現有43個基因突變且不活化時,會導致小鼠死亡,然而相同的基因在人類身上不活化卻能健康存活。

發現人體基因突變,並利用此發現發明新的治療用藥,知名的例子為PCSK9PCSK9是調控膽固醇恆定的基因,主要功能是要降解LDL receptor,當PSCK9突變失去活性,肝臟中的LDL recptor就不會被降解,就能夠有效接收血液中的LDL,送至肝臟中代謝。起初,科學家發現有一群人的血中膽固醇量極低(20mg/dL;正常美國人為100mg/dL),而且罹患心血管疾病的比例也很低。因此,對這些人的基因進行了定序及分析,發現他們的PCSK9基因缺陷,因此開發了阻斷PCSK9基因的藥物,這類藥物顯著降低血膽固醇,尤其明顯降低血中LDL(俗稱壞的膽固醇),同時也可以避免服用statin類藥物產生之副作用,改善了治療品質並為市場帶來龐大商機。

2014年在美國加州舉辦American Society of Human Genetic的會議中,專家們針對人類基因剔除及藥物開發表示:

1. 有些基因當在25歲的時候可能是有利的,一旦到了75歲可能就變成有害的,因此在藥物開發上可以應用基因剔除致功能喪失的好處,去鑑定或合成新藥物治療老化引起的疾病。

2. 當患者的全基因體定序用於辨別疾病致病原因時,任何基因剔除的突變都會被列入懷疑。若建立一份完整基因剔除與其作用資料,就能協助判斷出真正的病因。因此,在人類基因剔除資料庫建立後,可能也更容易找出疾病治療方法。

3. 帶有致病基因突變卻不生病的這些個案,可能在某種保護下而不易生病或是他們的基因體沒有被正確定序出來,因而被忽略。然而,這些被忽略的個案必須重新受到重視,在這之中可能埋有開創新藥的關鍵。

最後,隨著定序及分析方法的進步,相信完成人體基因剔除的資料庫是件指日可待的事,日後將可利用資料庫的資料及方法,研發出更好、更有效的治療藥物,更能進一步提供基因個人化的服務,例如:疾病預防、醫療診斷和營養介入等等,針對個體差異去設計更合適及妥善的治療照護方式,讓生命活得健康、有品質。

 

 

Reference:

1.Nature 514,548(30 October 2014), doi:10.1038/514548a

2.Nature 496,152-155;2013

3.PLoS Genet.10,e1004494;2014

 

 

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