DNA甲基化與老化 @ 有勁的基因資訊

有人透過生物電阻分析儀器估算身體年齡，也有人可以透過膚質檢測計了解肌膚的狀態，目的都是要了解老化的情形，並了解自己是否保養得宜，更重要的是從古迄今，人們害怕變老、害怕死亡及好奇壽命的長短。科學家抽絲剝繭深入的探索並揭露生命的秘密，影響老化的機制，可能包括了DNA本身衰老 (senescence)、端粒縮短 (telomere shortening)、基因表現改變等等。基因外修飾被視為影響基因表現的重要角色，基因外修飾的特點是不會改變DNA本身之序列，而是透過DNA甲基化、histone acetylation等方式，去影響基因的表現。

DNA甲基化在基因體上的總量以及在特定的某些位點的變異程度，會隨著生命週期的發展而有所改變。在新生兒血液中，發現DNA甲基化的量低於各個生命期並在出生後的第一年，DNA甲基化才會開始增加。而增加的位置通常發生在CpG island shores and shelves、enhancers、promoters lacking CpG islands。兒童及青少年的相關研究較少，因此DNA甲基化程度，仍不是很清楚。在成人期則在血液及腦部中，發現DNA甲基化快速增加並且穩定下來，且隨著年紀增加，個體差異會越來越大。成人後期，血中DNA甲基化程度會隨著老化的增加而降低，然而，更深入分析時則發現，原先甲基化較低的區域，如與啟動子(promotor)有關的CpG islands，會隨著老化而增加DNA甲基化，相反的，原先有較高甲基化的區域，如intergenic nonisland CpGs 則是傾向失去甲基。

epigenetic clock與epigenetic drift這兩種現象都與老化相關DNA甲基化改變有關。不同的是，epigenetic clock是指即使在不同個體中，特定位點的DNA甲基化程度會隨著時間而有相關性改變 (老化相關DNA甲基化在不同個體間有較高的一致性)，可能可作為一個老化的生物指標；而epigenetic drift則反應整體基因體甲基化的改變，並非針對特定位點，甲基化位點不一致，個體間DNA甲基化的程度與時間不具相關性，個體和個體之間變異較大，可能與暴露的環境、生活習慣不同有關，主要可用於長期追蹤，觀察同一個樣本不同時間點甲基化改變的情況。

隨著老化，基因體外如甲基化的pattern也會有所變動，在Horvath等人的研究中，試著在人口群體間中找影響老化的特殊GC位點 (包含是epigenetic clock與epigenetic drift)並試著了解基因體老化 (epigenetic age)情況是否真實年齡有關，分析結果雖然發現epigenetic age與實際年齡具有高度相關性，仍有個體間顯著差異。這意味著研究族群中某部分人的epigenetic age與實際年齡比其他人的更一致。另外，利用20個不同身體組織的epigenetic age去預測年紀，其中有些與實際年齡不符；但有些則卻能精準的預測，原因可能與這些組織中包含某些特殊位點已被修飾。這些研究暗示著基因體甲基化分布的改變可用來預測真實年齡或是進一步反應身體健康程度。

將群體的epigenetic age與實際年齡進行分析，發現兩者呈線性關係 (圖A)，落在在圖上左上角及右下角的樣本，他們的epigenetic age比實際年齡更老或更年輕，如:百歲人瑞的epigenetic age比實際年齡更年輕。這樣的現象讓人對epigenetic age與健康的關係感到好奇，進一步分析發現 (圖B)，epigenetic age比實際年齡更老或更年輕相較於epigenetic age與實際年齡一致者，發現epigenetic age越老，死亡風險就越高。目前有些研究指出，不論性別，抽菸、肥胖等因子可能會增加epigenetic age。BMI高者其肝臟組織的epigenetic age較為年長。另外，在患有子宮頸癌的女性相較健康女性，在特殊位點DNA甲基化比例較高。

關於epigenetic clock site的研究，Table 1是Meaghan J. Jones等人，分析8個有關周邊血液中epigenetic clock site文獻，目的是希望能夠找出與epigenetic clock有關的可靠位點。這八個研究主要透過Illumina Infinium HumanMethylation27 或是 HumanMethylation450 BeadChip (27k array and 450k array)，進行實驗與分析。被挑出來的位點中沒有一個位點在這八篇文獻中同時出現，但作者列了一張清單共有14個與老化相關的位點，為了避免個體間血液型態差異所造成潛在干擾，篩選後僅保留11個位點 (如下表)，結果顯示其中有8個位點DNA甲基化會隨著老化而增加 (主要位在CpG island)，另外3個位點的DNA甲基化則是減少 (主要在Shore island)。儘管這樣的分析受到諸多限制，但這11個位點對老化研究仍是相當重要。