遺傳學上將複雜疾病(complex disease)定義為多基因性(polygenic)或是多因性(multifactorial)造成的疾病,可能由多個組合的基因變異和環境因子促進而成。已知這種特性的疾病包含氣喘、乳癌、慢性白血病、肺腺癌、部分精神疾病、第二型糖尿病等等一百多種。除此之外部分的疾病還會有相同的症狀。最近新聞上有一組美國研究團隊與台灣和泰國的醫院合作發現一種俱有和愛滋病類似症狀的遺傳疾病-成人免疫缺乏症候群(http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1111160)也被認為是多因性的疾病。患有此病的人都是亞洲人,或亞洲出生、住在其他地方的人,因此該疾病可能和遺傳或是環境有關。

 

複雜疾病常涉及多個基因(上千或是上百個基因),使得研究這種疾病的病理並不容易有一個很好的對象(相對於由單一或是單一組合突變所引起的疾病)。因此當在比較患者和健康者之間的基因表現差異或是 SNP的差異時,常會發現患有相同疾病的基因差異數量不僅很多,並且還是不同基因的多種組合。在生物網路學方面常會將高通量的實驗所發現的表現量差異作分類,挑出俱有相同表現量變化的基因做聯結,因此可以構成一個以基因為節點的大型網路。這樣的網路和蛋白質交互作用(PPI)的網路有類似的特性,基因之間的聯結代表某些關聯,而彼此之間有高密度相互關聯的基因會被稱為基因模組(module)。一般認為致病基因可能就在這些表現量差異高密度相關的模組裡。

 

瑞典的研究團隊最近提出了一個假說認為:從複雜疾病所以發現表現量不同的基因之間可以找出多個俱有相關性的基因模組 ,他們可能會有調控作用或是功能上的關係;單一一種疾病可能會被多個模組所影響。而這一些基因群集可能由某一些和疾病相關的SNP所引發(下圖e)。這些與疾病相關的SNP透過PPI網路影響鄰近的基因表現。而在一些遺傳疾病的研究裡也發現這些SNP在PPI網路裡的位置會有高密度相互作用(core susceptibility module, core suMs)。該團隊建立了13種已知和疾病相關的intragenic SNP與基因表現量microarray的資料加以分析,發現了以下幾點有趣的現象:

1)      在個別疾病中,表現量高度相關以及在PPI網路中互相作用的模組中,會有特定基因(core suMs)的相關性特高,並且大多都有和該疾病相關的SNP。

2)      這些基因在已知和疾病有關的代謝路徑中可能會是novel gene。

3)      不同疾病的高相關度基因會有互相重疊,意味著這些基因在這些疾病扮演多重的功能(pleiotropic genes),可以用來解釋部分疾病有相同症狀的原因。(如下圖c)

他們最後額外研究一個免疫相關疾病-季節性鼻炎(SAR)來驗證這個理論,並且用RNAi方式silence一個novel基因FGF2來更新致病機制。

 

這些發現縮小了在眾多SNP以及基因表現量差異中尋找可以克服該致病機制的對象,但是與複雜基因有關的研究一來不多,二來即使依此方法找到的關鍵基因有比較少,但是還是稱得上多,要依此方法研發複雜疾病的藥物仍是需要大家的努力研究。

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截取自參考文獻

 


參考文獻:

Fredrik Barren et al. Highly interconnected genes in disease-specific networks are enriched for disease-associated polymorphisms, Genome Biology, 2012, Volume 13, Issue 6.


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