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作者：趙宇翔/有勁基因

　　「您對您的腰圍是否感到不滿意？對頑固的腹部脂肪是否感到棘手？」，生活中我們不難發現這類廣告文宣的身影，它們的重點多半繞著外在美打轉；但事實上，肥胖對「內在」，也就是生理健康的影響更是重要。

　　肥胖是造成代謝症候群的重要指標因素。衛福部在「成人肥胖防治實證指引」¹中指出：世界肥胖聯盟(World Obesity Federation)估計，過去數十多年來肥胖問題的影響範圍與嚴重度逐漸攀升，全球與肥胖相關的併發症其治療費用在西元2025年前預估將高達1.2兆美元。由此可見，目前體重過重與肥胖已經是全球矚目的公共衛生議題之一。

　　透過過去30年間的各種研究，肥胖、基因、能量攝入與支出的不平衡、不健康的生活方式之間的關係已經被確定；各國及各研究學會組織也都相繼訂立肥胖防治指引。最近幾年來，相關研究多聚焦在瞭解肥胖形成的特定代謝模式，發現高脂及高糖飲食這些造成肥胖的飲食型態會改變腸道菌相的組成，由此判斷腸道微生物菌相的組成及其對人體代謝功能的影響可能在肥胖形成的進程中扮演了重要的角色。

　　近年來由於次世代定序(Next Generation Sequencing; NGS)技術發展成熟，各研究領域紛紛透過微生物16S rRNA 定序及總體基因體定序(metagenomic sequencing)去研究腸道微生物的組成及其所扮演的核心功能，陸續將腸道菌相(microbiota)與肥胖(obesity)、代謝症候群(metabolic disease)、發炎反應(inflammation)、胰島素阻抗(insulin resistance)之間的可能關係都串聯了起來。其中，腸道微生物與肥胖之間的相互作用被認為與能量代謝、發炎反應與脂肪堆積(fat deposition)等等多個生理機制都有關聯(如下圖一所示)。

圖一、腸道微生物群與肥胖、代謝症候群、發炎、胰島素阻抗、脂肪堆積的關係示意圖

圖中紅色雙向箭頭代表腸道微生物所參與宿主體內的生理機制，且其反應結果會在宿主與微生物之間產生雙向影響。環狀淺藍色雙向箭頭代表腸道微生物所參與的各個生理機制之間會互相交疊影響，且影響為雙向的。中心的深藍色雙向箭頭則代表腸道微生物所參與的各個生理機制和肥胖與代謝症候群的形成與否有相互調節的關係。(圖片來源: Boulangé, C.L., et al. Genome Medicine. 2016 Apr;8(1):42-53.)

生理機制概述

　　根據許多動物及人類的生理研究，腸道菌相與肥胖，兩者在統計學上看來是有關聯的。雖然各研究眾說紛紜，結論也莫衷一是，但截至目前仍有不少與「腸道菌相改變造成肥胖」有關的生理病理學作用機制被提出來。例如：有些腸道微生物可將複雜或難消化的營養素分解成短鏈脂肪酸(short fatty acids; SFAs)或容易被吸收的單醣，造成宿主的能量攝取程度被提高。而高脂飲食的攝入，則有機會讓某些腸道微生物增生，造成脂多醣(Lipopolysaccharide; LPS)指數的上升，引起宿主的免疫發炎反應。這個脂多醣是革蘭氏陰性菌外膜的主要組成，被認為是一種內毒素(endotoxin)，會與免疫系統中負責偵測外來物質的類鐸受體(Toll-like receptor 4; TLR4)^備註發生作用，刺激身體產生慢性低度的發炎反應，引起內臟脂肪推積、肝臟發炎反應、提升胰島素阻抗(insulin resistance)，結果造成肥胖及代謝症候群的發生。

治療手段擴展的未來性

　　既然眾多證據皆指出肥胖會受到腸道菌相影響，「藉由腸道菌相的重塑來協助肥胖治療」於是逐漸受到各研究與討論的關注。腸道菌相的重塑可以先透過檢測去了解菌相的組成分布，然後再利用益生菌(Probiotics)、益生元 (Prebiotics)、或抗生素 (Antibiotics)去進行。目前已有一些檢測益生菌或益生元對肥胖受試者有何影響的動物與人體試驗；結果顯示，消化道菌相調整後，就有機會對抗病原菌生長、降低腸道通透性避免腸漏症發生、並能調節消化道的免疫系統，改善宿主的肥胖指數與代謝狀況。不過，也有其他不同的研究結果指出，藉由腸道菌相重塑去治療肥胖的效果有限，而且目前並沒有證據可以直接證實益生菌對非肥胖的受試者能發揮預防的效果。不過各種研究所使用的菌種不同、受試動物的肥胖模式及受試期長短也不同，實在難以對各結果進行比對，因此這個議題尚無法定論。儘管如此，多數證據都顯示乳桿菌屬(Lactobacillus)及雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)在幫助肥胖抑制方面的潛力上是很值得關注期待的。

　　次世代定序的發展成熟幫科學家們取得了更多這方面研究的證據。目前幾種分子途徑(molecular pathway)的新發現增進了大家對腸道菌相變化與肥胖發展之間因果關係的瞭解。但腸道菌相變化和肥胖兩者之間的聯繫，背後原因非常複雜，仍有多項隨機對照試驗的結果，需要取得更多的驗證。目前根據各種證據我們能知道的是，腸道菌相的組成及代謝機制與肥胖形成的生理機制之間有所交疊，且皆受到飲食型態的影響。這些證據提示了該如何對肥胖者的腸道菌相進行調整，以及如何幫助治療或預防肥胖症。

　　至於藉由腸道菌相的重塑來協助肥胖治療這方面的研究，目前各方結論不同，這很有可能是腸道菌相量化方法的差異所導致。由於每項技術都有其準確性(accuracy)、敏感性(sensitivity)及特異性(specificity)的問題，因而無法去準確比對不同研究的結果。建議未來大家的實驗都能採用標準化的方式(例如次世代定序的標準化試驗)，以便進一步瞭解腸道菌相組成與肥胖之間的確實關係。

次世代定序診斷的可能性

　　次世代定序讓微生物研究得以將難以培養的微生物，利用其他不需使用到培養的研究策略，例如標的擴增子定序法Targeted amplicon sequencing、霰彈槍定序法(Shotgun metagenomics)等去進行研究。同時，次世代定序還能應用在協助臨床判斷的分子檢測與診斷上，但要特別注意檢測報告可能出現的偏誤。這些結果偏誤可能起因於樣品保存、實驗執行及資料分析的過程中，而檢測報告的偏誤有可能會導致錯誤的臨床判斷，甚至造成嚴重的後果。因此，想將次世代定序正確應用到臨床的微生物常規檢測及診斷上，臨床微生物診斷實驗室應該先標準化其實驗方法，並提升檢測結果的可重複性與品質，如此才能為醫師及患者帶來最有利的助益。

【備註】類鐸受體(Toll-like receptor; TLR)是一種免疫跨膜蛋白，負責識別侵入體內的物質進而活化免疫細胞反應。類鐸受體會造成免疫系統產生炎症細胞因子(cytokines)和趨化因子(chemokines)，並會參與細胞內的訊息傳導，和炎症反應的性質、強度及持續時間長短的調節有關。

參考資料

1. 衛生福利部國民健康署、臺灣肥胖醫學會、考科藍臺灣研究中心（2018年9月）。成人肥胖防治實證指引。臺北市：衛生福利部國民健康署。檢自: https://health99.hpa.gov.tw/media/public/pdf/22062.pdf

2. Abenavoli, L., et al. Gut Microbiota and Obesity: A Role for Probiotics. Nutrients. 2019 Nov;11(11):2690-2716. Retrieved from https://doi.org/10.3390/nu11112690

3. Boulangé, C.L., et al. Impact of the gut microbiota on inflammation, obesity, and metabolic disease. Genome Medicine. 2016 Apr;8(1):42-53. Retrieved from https://doi.org/10.1186/s13073-016-0303-2

4. Saad, M.J., Santos, A., & Prada, P.O. Linking Gut Microbiota and Inflammation to Obesity and Insulin Resistance. Physiology. 2016 Jul;31(4):283-293. Retrieved from https://doi.org/10.1152/physiol.00041.2015

5. Boers, S.A., Jansen, R., & Hays, J.P. Understanding and overcoming the pitfalls and biases of next-generation sequencing (NGS) methods for use in the routine clinical microbiological diagnostic laboratory. European Journal Of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 2019 Mar;38(6):1059-1070. Retrieved from https://doi.org/10.1007/s10096-019-03520-3