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作者：郭任超/ 有勁生物科技

泛自閉症障礙 (autism spectrum disorder, ASD) 是一種發生於兒童發育早期的神經障礙性疾病，相當多變而複雜，主要表徵包括：社會互動能力下降、語言障礙、刻板、重複性動作與行為、興趣狹窄等。

2010年發佈的一項研究發現¹，1980年至2005年間在丹麥出生的兒童，母親若在懷孕初期遭遇病毒嚴重感染，其胎兒發育出自閉症的風險增加3倍；懷孕中期若遭到嚴重細菌感染，則胎兒自閉症風險會增加1.42倍。孕期感染包括流感，病毒性腸胃炎和嚴重尿路感染，這些都與後代自閉症的罹患風險有關聯。²

2016年Science期刊發表的一篇研究發現³，母體孕期內發生感染後，其免疫系統產生的過度活化現象(MIA; maternal immune activation)，使胎兒暴露在母體IL-17a白血球介素大量分泌的環境中，導致胎兒的神經發育障礙。次年美國麻省大學醫學院JR Huh和麻省理工學院GB Choi合作發表的兩篇Nature期刊論文^4,5，再進一步探討了上述母體MIA現象與子代神經發育之間的關聯。

該研究團隊認為母體受感染後產生的MIA現象之所以會引發IL-17a在短時間之內被大量分泌，起因應該是母體內既有的免疫細胞Th17。這些免疫細胞已知常大量存在於小鼠和人類的腸道中，平時腸道上皮接觸到無害細菌時就會儲備Th17，以便隨時可以保護宿主。研究團隊指出，會生下行為異常並有腦皮質斑塊徵狀子代的母鼠，其懷孕期間腸道有發現被感染會引起Th17增生的分節絲狀菌；若在感染初期及時用抗生素殺死這種細菌，就可以有效預防母鼠生下自閉症子代。此結果證實母鼠孕期腸道感染發炎，與Th17細胞的活化增生有關，並據以推測母鼠腸道菌群所誘發的免疫反應，會影響胎兒後續的神經發育。至於為何母體腸道感染會引起MIA現象並導致Th17活化分泌大量IL-17a，其機制目前尚不清楚。

以下就依序來看看這兩篇研究的發現。

母體免疫反應會影響子代的神經發育？

IL-17a會與發育中胎兒腦細胞上的受體發生作用，導致大腦主要體覺皮質部位的異顆粒區(dysgranular zone of the primary somatosensory cortex; S1DZ) 出現不正常的皮質斑塊(patches)。研究人員發現該區的聯絡神經元(interneurons)可能是小鼠出現類自閉症行為的源頭。神經元所表現的小白蛋白(parvalbumin)減少，與S1DZ受到過度刺激有關。當研究人員將這區域的大腦活動恢復正常時，小鼠的行為異常就可被扭轉獲得控制；反之，他們也能透過過度刺激S1DZ的聯絡神經元來誘發正常小鼠表現異常行為。

研究人員還發現，S1DZ會發送訊號到大腦的另外兩個區域 ─ 大腦皮質和紋狀體(striatum)的時間關聯區域。當研究人員抑制與時間關聯區域相關的神經元時，就能扭轉社交能力的缺陷。當它們抑制和紋狀體相連的神經元時，便能阻止重複動作的行為表現。

圖一、S1DZ皮質斑塊

小鼠懷孕期間注射poly(I:C)這種合成的雙股RNA多聚肌苷酸多聚胞苷酸來模擬病毒感染，誘發母鼠產生發炎及免疫過度活化現象(MIA; maternal immune activation)，懷孕母鼠血液內的細胞激素IL-17a濃度異常增高，腸內Th17細胞也異常增生，生出來的小鼠都出現社交障礙、高度焦慮與重複偏執等自閉症行為。圖片中的S1皮質螢光顯影圖像，箭頭表示皮質斑塊。比例尺，500μm。(圖片來源：Yim, YS, et al. Nature. 2017. 549:482-487)

母體腸道微生物菌叢與子代的神經發育

在第二篇Nature論文⁵中，研究人員指出並非所有經歷嚴重感染的母鼠都會產下自閉症幼鼠；同樣地，因感染而引起MIA反應的母鼠，生下的小鼠也並非都會行為異常。GB Choi說：「這表示懷孕期間的炎症只是因素之一，顯然還有其他因素會影響結果。」

關鍵線索是，當某些懷孕母鼠的免疫系統被刺激時，Th17細胞在一天內就會分泌IL-17a。JR Huh說：「特定免疫細胞第一次接觸刺激後，要分泌IL-17a一般通常需3到5天的時間，因為這些免疫細胞需要花一些時間自己先進行分化。因此本研究中能迅速分泌IL-17a的細胞應該不是那些仍需要分化或分化中的免疫細胞，而是早已分化好在那裡待命的免疫細胞所分泌的。或許有些母鼠平時腸道中就寄宿著會誘導特定類型Th17細胞的腸道共生菌，免疫反應對這種感染炎症也因此特別敏感。」果然，研究結果顯示那些母鼠的腸道共生菌的確有誘導Th17細胞的傾向，MIA免疫過度活化現象引發子代行為異常的可能性也因此增加。

如果人體研究也能進一步驗證出類似結果，或許有機會找出降低自閉症風險的方法，例如：藉由改變母體腸道菌相、阻斷腸道某些細胞的功能等途徑，降低孕婦們在懷孕期間因感染而影響子代神經發育的風險。

參考文獻

1. 1. Atladóttir, H.Ó., et al. Maternal infection requiring hospitalization during pregnancy and autism spectrum disorders. Journal of Autism and Developmental Disorders. 2010 Dec; 40(12):1423-30. doi: 10.1007/s10803-010-1006-y.
2. 2. Trafton, A. (2017, September 13) Studies help explain link between autism, severe infection during pregnancy: Bacterial populations in mother's GI tract may play a central role. MIT News. Retrieved from http://news.mit.edu/2017/studies-explain-link-between-autism-severe-infection-during-pregnancy-0913
3. 3. Choi, G.B., et al., The maternal interleukin-17a pathway in mice promotes autism-like phenotypes in offspring. Science. 2016 February 26;.351(6276):933-939. doi: 10.1126/science.aad0314.
4. 4. Shin, Y.Y., et al. Reversing behavioural abnormalities in mice exposed to maternal inflammation. Nature.2017 Sep 28; 549(7673):482-487. doi: 10.1038/nature23909
5. 5. Kim, S., et al. Maternal gut bacteria promote neurodevelopmental abnormalities in mouse offspring. Nature. 2017 Sep 28; 549(7673):528-532. doi: 10.1038/nature23910.