有勁的基因資訊

作者：張凱迪/有勁生物科技

隨著冬季腳步臨近，禽流感、非洲豬瘟、口蹄疫在亞洲地區蠢蠢欲動；由於其致死率都非常高，常導致嚴重經濟損害，亞洲各國無不積極防範這類重大動物傳染病。最近英國格拉斯哥大學剛好有篇相關研究¹，是利用機器學習由病毒基因體資訊直接預測病毒宿主 (reservoir host of viruses)與媒介昆蟲(arthropod vector)的物種，以快速決定疾病的可能傳染途徑，希望縮短防止疾病擴散的反應時程。

圖一、病毒示意圖

圖片出處：Science vector created by Freepik

本篇研究先搜集了536隻共12類會使人致病的單股核糖核酸病毒(ssRNA virus)，其中包括了先前流行的伊波拉病毒與SARS病毒。接下來該研究搜尋相關文獻得出11種與這些病毒傳染有關的宿主(含其它非人類宿主)和媒介昆蟲的物種類別。然後根據一些演化關聯，作者將每個病毒基因組CDS以64組密碼子(codon)交互配對使用比例加上雙核苷酸(dinucleotide)、單一密碼子、氨基酸比例等約4,229種資訊，作為病毒株的序列特徵來進行分析。分析過程首先採用GLMM回歸分析來找出與宿主相關性較高的序列特徵，在後面的分類器學習時，就會使用這些經過挑選的序列特徵。因為序列相近的病毒，其宿主或病媒的物種通常也都比較類似，所以接著就使用親緣樹(phylogenetic neighborhood)分析，為5成8比例的病毒指出原始宿主，並且發現有9成5左右的病毒會以節肢動物(像是蚊子或是其他昆蟲)作為傳染媒介，而這些被親緣樹找到的媒介物種中確定有6成7跟實際上的病媒物種相符。

接下來，作者採用整合了7種不同分類器、且隨著梯次的提升會讓殘差減少的機器學習監督模型(Gradient Boosting Machines)，加入上述經過挑選的序列特徵與親緣樹分析出的結果，建構出可以拿來預測宿主物種的學習模型，其預測正確率約可達84%。此外，針對這類型的預測，其以較小的樣本數量重複抽樣的預測結果跟實際答案符合的機率較高。至於目前宿主或感染對象仍未確知的病毒，則建議用序列特徵去進行預測，效果較好。作者利用這個學習模型去對人類腸道中一種宿主還未確定的冠狀病毒⼀human enteric coronavirus 4408進行預測，指出其宿主有可能是「乳牛」，這個預測結果和其他相關研究^2,3結果都符合。

有趣的是，有4種目前宿主尚未知的伊波拉病毒，其中2種的可能宿主經本模型分析後認為是「蝙蝠(Pterobat)」，這個預測結果和其他研究分類出來的結果一樣。另外2種伊波拉病毒的宿主，則被本模型認為應該是「靈長類」，此預測卻跟其他研究結果完全不同。對此，作者解釋，伊波拉病毒所屬的絲狀病毒科(filovirus)，可能在古早時期分化成蝙蝠和人類的病原時，有一部分序列特徵的演化速度較慢，而這個特徵卻被機器學習模型察覺到，以致出現如此特殊的預測結果。另一個例子是在人體檢測到的克里米亞─剛果出血熱病毒(Crimean Congo hemorrhagic fever virus)，其被模型預測出的宿主有偶蹄類動物和蠓(midge；蚊子的一種)；其中蠓可能是主要的病媒，這些都與該疾病已知的傳染途徑符合。

為了阻止病毒爆發後在流行地區迅速傳染，該研究的作者表示，利用NGS可在數小時內將病毒基因體定序出來，若再加上本篇研究所建立的機器學習框架組合，即可快速預測出12類主要ssRNA病毒的宿主、預測該病毒是否有作為媒介的昆蟲並能將病媒進行物種分類。如此一來，便能立時訂出防疫檢測的目標，縮短篩檢病毒、研究病毒到防疫整個過程所需的時間，有效降低人員生命與相關經費的耗損。

文獻參考

1. Babayan, S.A., et al. Predicting reservoir hosts and arthropod vectors from evolutionary signatures in RNA virus genomes. Science.  2018 Nov 02; 362(6414):577-580. http://science.sciencemag.org/content/362/6414/577

2. Mohd, H.A., Al-Tawfiq, J.A., Memish, Z.A. Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) origin and animal reservoir. Virol. J. 2016 Jun 03; 13:87-93. https://doi.org/10.1186/s12985-016-0544-0

3. Dudas, G., Rambaut, A. MERS-CoV recombination: Implications about the reservoir and potential for adaptation. Virus Evol. 2016 Jan 20; 2(1):vev023-vev033. https://doi.org/10.1093/ve/vev023