有勁的基因資訊

作者：葉佳妤/有勁基因

　　根據統計，2015年全球失智症人口達到4千4百萬人，且每年仍以460萬人的數目不斷攀升；到了2030年，失智症人口估計將會倍增¹。而在臺灣，根據2018年12月底內政部人口統計資料²與臺灣失智症協會的調查結果，30歲以上的失智人口在2018年12月底前會達到282,363人，佔全國總人口1.20 %，換句話說，每84人中即有1人為失智症患者³。

　　失智症大致上可分為血管性及退化性兩類，有些患者的失智是同時由兩種的病因致病，稱為混合型失智症。血管性失智症是罹病人數第二多的失智症類型，患者智力減退大多是因腦中風或慢性腦血管病變，致使腦部血液循環不通順、腦細胞死亡所造成。大部分失智症患者多為退化性失智症，其中常見的有阿茲海默症(Alzheheimer’s Disease; AD)、額顳葉型失智症(Frontotemporal Dementia; FTD)、路易氏體失智症(Dementia with Lewy Bodies)、以及亨丁頓氏症(Huntington’s Disease; HD)所引起的失智症等等。

　　阿茲海默症是不可逆的進程性退化性腦部疾病，罹患人口占失智症中的五成到七成五。這個疾病在病理學上可看到澱粉樣蛋白斑(Amyloid plaques)沉積和神經纖維糾結(Neurofibrilliary tangles)形成的特徵，這些病理變化使腦部神經細胞之間的傳導、連結喪失，神經細胞進而凋亡。以65歲發病年齡為分水嶺，可區分為早發型阿茲海默症(early-onset Alzheheimer’s disease; EOAD)和晚發型阿茲海默症(late-onset Alzheheimer’s disease; LOAD)。這十數年來已有許多研究指出，基因在阿茲海默症這個疾病上扮演著重要的角色，特別是早發型阿茲海默症。類澱粉樣前驅蛋白(amyloid precursor protein; APP)基因、早老蛋白1(presenilin 1; PSEN1)基因、早老蛋白2(presenilin 2; PSEN2)基因被認為是早發型阿茲海默症的致病因子，在這3個基因中，如今已找到超過270個會導致早發型阿茲海默症的突變位置，且仍有新的突變位置不斷被發現。

　　2019年6月Nature Scientific Reports有一篇科學報導⁴，南韓研究團隊利用次世代定序(Next Generation Sequencing; NGS)，對67名已確診患有早發型阿茲海默症的病人進行50個與阿茲海默症或其他神經退化性疾病相關的基因分析(詳見表一)；然後在6%患者的PSEN1基因上發現了3個新的誤義突變(missense mutation)^註1。研究團隊對PSEN1基因這3個新的誤義突變、以及先前在PSEN2基因上已發現的1個誤義突變做了蛋白質構型模擬(見圖一)，從模擬模型發現這些突變會讓蛋白質的結構發生改變，進而影響了蛋白質的正常功能。

表一、50個先前研究已指出之與各式神經退化疾病有關的基因

(表格來源：Giau, V.V. et al. Sci Rep. 2019 Jun; 9(1):8368-8377.)

圖一、早發型阿茲海默症病人的PSEN1及PSEN2基因突變

A圖顯示PSEN1與PSEN2基因序列的突變位置、以及與密碼子相對應的胺基酸會如何變化。例如：A圖左上的PSEN1¬¬_p. Thr119Ile即代表在第119位置的這個突變，會使此處的PSEN1基因所轉錄轉譯成的蛋白質胺基酸由原本的蘇胺酸(Threonine; Thr)變成異白胺酸(Isoleucine; Ile)。B圖指出在PSEN1與PSEN2基因發生誤義突變的位置，以及該突變生成的胺基酸在PSEN1與PSEN2蛋白質上所對應到的位置。C圖的模擬圖預測了突變可能造成的蛋白質構型改變，黃色代表正常情況下的胺基酸，粉紅色則為基因突變後對應生成的胺基酸。(圖片來源：Giau, V.V. et al. Sci Rep. 2019 Jun; 9(1):8368-8377.)

　　阿茲海默症是相當複雜的疾病，其致病的分子機制目前還不是很清楚，只知道是許多基因與環境因子相互作用的結果，且每個基因單獨造成的影響可能都不大，對疾病進程的影響程度也不盡相同。之前的相關研究大多著墨在找出造成阿茲海默症的候選基因，或者只專注在研究單個基因的作用上。本文所介紹的這篇研究，南韓研究團隊在分析比較了其他神經退化性疾病的相關基因後，也在MAPT、GRN、CSF1R和PRNP等基因上發現了70個新的和早發型阿茲海默症有關的誤義突變。為了瞭解這些新發現誤義突變的臨床意義，研究團隊特地做了Gene Ontology^註2的分析，但即使如此，對這些突變基因在早發型阿茲海默症的致病方面究竟扮演什麼角色，仍然不甚清楚。為了找出這些基因與阿茲海默症致病機制的關係，研究團隊便利用軟體繪製了如下圖二這個基因與蛋白質分子功能交互作用的網絡圖。

圖二、基因與蛋白質分子功能交互作用的網絡圖

大寫英文字母的圓點代表不同的基因；小寫英文字母的圓點代表不同的生化路徑；基因與生化路徑之間的連線則代表該基因與該生化路徑有關。目前已知和阿茲海默症有關的路徑有：類澱粉樣前驅蛋白合成/分解代謝路徑、ß-類澱粉樣蛋白合成/分解代謝路徑等等。(圖片來源：Giau, V.V. et al. Sci Rep. 2019 Jun; 9(1):8368-8377.)

　　在今天這個定序工具能力好又普及的世代，比起從前，我們更有能力去發現疾病基因的特定位點突變，並探討這些突變如何影響分子及細胞的合成分解與代謝機制，乃至如何參與疾病的致病機轉。同時也有機會進一步去了解具特定突變的風險基因和其他基因及環境因子交互作用後對罹病機率造成的影響。此外，定序工具還可以幫助我們發現高風險族群，提醒他們提前預防或提早接受治療；在發展標靶性預防或治療方法上，也能提供不少助益。

　　在阿茲海默症的研究上，目前也有愈來愈多研究團隊致力找出與該疾病有關的風險基因和特定變異，但如何有系統地搜尋及比對這些細微的分子變化，並且想出更有效率的辦法來對這些分子變化進行歸類與解析，是大家現在要面臨的課題。

備註：

1. 誤義突變(missense mutation)：這類突變發生後，會改變基因密碼子所對應的胺基酸，是點突變的其中一種類型。舉例來說，原本的基因密碼子為TTC，其轉錄轉譯後所對應的胺基酸是離胺酸(Lysine)，若因為發生一個點突變變成了TGC，其轉錄轉譯後所對應的胺基酸就會變為蘇胺酸(Threonine)，這樣的突變就稱為誤義突變。

2. 關於Gene Ontology可參考有勁部落格文章《Gene Ontology簡介》。

參考資料

1. Prince, M. et al. The global prevalence of dementia: a systematic review and metaanalysis. Alzheimers Dement. 2013 Jan; 9(1):63-75.e2. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2012.11.007

2. 全國人口資料庫統計地圖網站（2018年12月）。人口數按三階段年齡及性別。檢自：https://gis.ris.gov.tw/dashboard.html?key=B02

3. 臺灣失智症協會網站（2019年3月）。失智人口知多少。檢自：http://www.tada2002.org.tw/About/IsntDementia

4. Giau, V.V. et al. Genetic analyses of early-onset Alzheimer’s disease using next generation sequencing. Sci Rep. 2019 Jun; 9(1):8368-8377. https://doi.org/10.1038/s41598-019-44848-2