有勁的基因資訊

作者：黃存操/有勁基因

　　癌症，泛指有「細胞異常增長」特徵的這類疾病。細胞要異常增長，必須得突破正常細胞在生長、複製與遷移上的諸多限制才能做到。除了細胞的異常增長，不同癌症在細胞層次上其實也有著非常不同的特性，此稱之為癌細胞的異質性(heterogeneity)。

　　癌細胞的異質性來自於自然隨機的演化。人類身體由眾多細胞組成，每個細胞都有機會因為生理環境而導致突變。倘若發生突變的細胞在分裂前沒有凋亡或被殺死，那麼這些突變就會隨著細胞分裂而繼續留存到更多的細胞中。次世代定序(next-generation sequencing)讓細胞突變的監控變成可能。可被監控的細胞突變，包括以下三類：

●體細胞的單點突變(Somatic point mutation)

●基因體拷貝數變異(Copy-Number Variation; CNV)

●基因體結構變異(Structural Variant; SV)

　　國際癌症基因體聯盟(International Cancer Genome Consortium; ICGC) 為了系統性收錄會引發癌症的細胞突變而於2008年成立。ICGC的主要任務是收集能轉譯成蛋白質的突變，並將這些突變位點與特徵收錄在癌症基因體圖譜(The Cancer Genome Atlas; TCGA)中。2020年2月初，《自然》期刊上發表了一系列探討人類基因體與癌細胞各類突變的論文，分析基礎都來自全基因體泛癌分析聯盟(Pan-Cancer Analysis of Whole Genome; PCAWG)所整合的資料，含括2,658個癌症基因體(涵蓋38種腫瘤型態)及其對應正常組織¹。有別於ICGC，PCAWG除了記錄基因體中能轉譯成蛋白質的突變外，也記錄了那些不會轉譯成蛋白質的突變。根據上述2千6百多個原發性癌症樣品的大量次世代定序結果，PCAWG將之歸納整理出以下四項重點：

一、平均而言，一個癌症樣品的基因體會包含4到5個能引發腫瘤的關鍵性突變(driver mutations)，以下稱之為驅動突變。這些驅動突變在基因體序列中無論會不會轉譯成蛋白質的基因區段裡都有被發現。

二、大約5%的案例未能找到驅動突變，此表示我們對於驅動突變的尋找機制至今尚未完全明瞭。

三、染色體碎裂(chromothripsis)這種多簇集型染色體結構變異(clustered structural variants)現象，經常出現在腫瘤演化的早期。例如在肢端黑色素癌(acral melanoma)細胞上所發生的染色體碎裂就比大多數體細胞單點突變更早出現，而且還會同時對其他數個腫瘤相關基因造成影響。

四、一些常見、從親代遺傳來的生殖細胞突變(germline mutation)也有可能引發下列的體細胞突變(somatic mutation)。

●體細胞單點突變

●基因體結構變異

●體細胞反轉錄轉位(Somatic retrotransposition)

　　以上PCAWG所歸納出的重點，衍生了一些值得進一步探討的議題：

1、在不會轉譯成蛋白質的基因區段中所發現的突變(non-coding mutations)，也有可能會引發癌症，例如：TERT promotor。 ²

2、突變發生的流程分析，有助於發掘和鹼基取代、微小插入與刪除、以及結構變異有關的新標記。^3,4

3、腫瘤演化的時間與模式的進一步解析⁵

4、體細胞突變有可能影響以下四種和轉錄有關的情況：^6,7

●剪接(Splicing)

●表現量(Expression levels)

●融合基因(Fusion genes)

●啟動子活性(Promotor activity)

5、嘗試將癌症基因體的某些明顯特徵做進一步的量化

　　Nature期刊藉由22篇相關論文，將PCAWG所整理的這些議題歸納成以下七大類別，並對各類別議題中的每篇論文一一做了簡介。有興趣的讀者，可以到Nature所提供的公開存取網頁⁸上點閱文章。

(1) 旗艦論文：1篇¹

(2) 結構變異相關論文：4篇

(3) 腫瘤演化相關論文：2篇

(4) 突變標記相關論文：4篇

(5) 導致癌症的驅動突變相關論文：3篇

(6) 基因調控相關論文：2篇

(7) 相關分析工具論文：6篇

　　Nature官網上也有提供PCAWG的聯盟成員列表⁹。PCAWG聯盟的研究人員來自719個學術單位或學術組織，臺灣中研院生醫所也名列其中。

參考資料

1. The ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium. Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature. 2020, Feb; 578:82-93. Retrieved from https://doi.org/10.1038/s41586-020-1969-6

2. Rheinbay, E. et al. Analyses of non-coding somatic drivers in 2,658 cancer whole genomes. Nature. 2020, Feb; 578:102-111. Retrieved from https://doi.org/10.1038/s41586-020-1965-x 

3. Alexandrov, L.B. et al. The repertoire of mutational signatures in human cancer. Nature. 2020, Feb; 578:94-101. Retrieved from https://doi.org/10.1038/s41586-020-1943-3

4. Li, Y. et al. Patterns of somatic structural variation in human cancer genomes. Nature. 2020, Feb; 578:112-121. Retrieved from https://doi.org/10.1038/s41586-019-1913-9

5. Gerstung, M. et al. The evolutionary history of 2,658 cancers. Nature. 2020, Feb; 578:122-128. Retrieved from https://doi.org/10.1038/s41586-019-1907-7

6. PCAWG Transcriptome Core Group, et al. Genomic basis for RNA alterations in cancer. Nature. 2020, Feb; 578:129-136. Retrieved from https://doi.org/10.1038/s41586-020-1970-0

7. Zhang, Y. et al. High-coverage whole-genome analysis of 1,220 cancers reveals hundreds of genes deregulated by rearrangement-mediated cis-regulatory alterations. Nat. Commun. 2020, Feb; 11:736. Retrieved from https://doi.org/10.1038/s41467-019-13885-w

8. Springer Nature Limited. (2020 Feb). Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes. Retrieved from https://www.nature.com/immersive/d42859-020-00001-y/index.html

9. Springer Nature Limited. (2020). The ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) Consortium Working Groups. Retrieved from https://www.nature.com/immersive/d42859-020-00001-y/pdf/pcawg-consortium-list.pdf