作者：黃啓銘/有勁基因

 

　　結束了忙碌的一日，總想藉由一場沐浴洗去白天的疲憊。但你知道嗎？不論如何努力刷洗，在我們身上共生的微生物小夥伴，卻是怎麼洗也洗不掉；它們的數量遠超乎你想像，甚至主宰著你的日常。嬰兒出世來到這花花世界後，便會慢慢建立起自己的微生物菌相。微生物遍布皮膚、鼻腔、口腔、胃腸道、泌尿及生殖道等器官，其中又以口腔與腸道的微生物菌相組成最多元與複雜1。

 

　　腸道微生物會影響人類生理代謝，甚至疾病的發生2，目前這領域已有許多研究在進行探討、甚至已獲得證實。研究的面相多元，從你我每天都關心的肥胖問題3，到帕金森氏症4或大腸癌5、6都有。最近有項令人意外的研究發現是：白血病患者在接受異體造血細胞移植(Allogeneic hematopoietic-cell transplantation; allo-HCT)之後，患者的存活率竟然和腸道微生物也有關聯。這是今年2月發表的一篇跨國論文，和之前檢體都來自單一醫療中心的研究不同，這篇論文的研究團隊收集了來自美國(紐約、北加州)、德國與日本共四個醫療中心的患者檢體，對異體造血細胞移植前後的腸內菌相多樣性以及患者的存活率做了詳盡的研究比較7。

 

　　該研究為四個醫療中心的1,362位白血病患者進行異體造血細胞移植的前後期間收集他們的糞便檢體，並分析檢體中腸內菌相多樣性的變化，同時追蹤病患的術後兩年存活率。這些檢體在經過核酸萃取與16S rRNA V4-V5區域的定序、以及生物資訊演算與資料庫比對之後，進行腸內菌相的分類分群及多樣性的計算。

 

　　根據圖一的結果，不論檢體源自哪個醫療中心，菌相的多樣性在異體造血細胞移植之後都明顯下降，然後又會緩緩地恢復(詳見圖一)。顯見患者在接受移植之後，原本的腸內菌相有所改變，慢慢被別的優勢菌種所取代(如圖二所示的腸球菌屬Enterococcus及鏈球菌屬Streptococcus)。由於2012年就有篇文獻指出這種現象不利於患者的預後，容易讓具伺機感染能力的菌種因優勢取代而導致敗血症8。為了檢驗這個說法，研究團隊在異體造血細胞移植當天手術前、以及手術後第7到21天都有進行糞便採樣，根據檢體中菌相多樣性的高低狀況將病患分成兩組，然後進行兩年的存活率追蹤(手術後21天前死亡的患者資料便不計入統計)。結果顯示不論糞便採檢時間點為何時，腸內菌相多樣性高的患者其兩年內存活率都比較高(見圖三)。研究團隊更進一步發現，糞便檢體中的厚壁菌門(Firmicutes)有害菌種若越多，移植後患者的存活率就越低 (圖四)。

 

圖一、異體造血細胞移植前後，白血病患者腸內菌相多樣性的變化

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本圖是依據所有患者在異體造血細胞移植前後不同採檢時間點，其糞便檢體中腸內菌多樣性所繪製的分布圖；X軸為採樣時間，Y軸為腸內菌相多樣性。結果發現不論檢體來自哪個醫學中心，患者腸內菌相的多樣性在異體造血細胞移植之後都會下降，然後才又緩緩恢復一些。4種顏色的點分別代表來自四個不同醫療中心的患者檢體。(圖片來源：Peled, J.U. et al. N Engl J Med. 2020 Feb; 382(9):822-834.)

 

 

圖二、異體造血細胞移植前後，白血病患者檢體出現優勢菌種的機會及腸內優勢菌種的種類

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患者在接受異體造血細胞移植後，其原本的腸內菌相有所改變；部分菌種伺機擴張、菌種比例改變，出現伺機性優勢菌種。圖中所示兩大最優勢菌種為腸球菌屬Enterococcus(綠色色塊標示)及鏈球菌屬Streptococcus的細菌(草綠色色塊標示)。X軸為異體造血細胞移植前後的採樣日期。Y軸為每個採樣日期時，檢體中有呈現優勢菌種現象(以及優勢菌種為哪種菌種)的案例比例。以移植後第28天為例，在該採樣時間點當天所有患者的糞便檢體中，有出現伺機性優勢菌種現象的檢體案例佔比約7成5，這7成5案例所驗出的優勢菌種種類由不同色塊標示，其中綠色所代表的腸球菌屬菌種在3成5的檢體中是最佔優勢的菌種。本研究所定義的「有優勢菌種出現」是指：在單一患者檢體中某菌株族群數量佔比達3成，即判定該檢體有呈現優勢菌種現象。(圖片來源：Peled, J.U. et al. N Engl J Med. 2020 Feb; 382(9):822-834.)

 

 

圖三、白血病患者腸內菌相多樣性與接受異體造血細胞移植後存活率的關係

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本圖將患者依據異體造血細胞移植手術當天(圖A)、以及術後7-21天期間(圖B)糞便檢體中腸內菌相的多樣性分成高低兩組，然後追蹤比較兩組病患的術後兩年內存活率。以來自紐約MSK癌症中心的檢體為例，不論多樣性分組是參考自移植當天手術前所採樣的檢體(A)，還是術後第7~21天的檢體(B)，只要患者檢體中的腸內菌相多樣性較高，其兩年內存活率都較高。(圖片來源：Peled, J.U. et al. N Engl J Med. 2020 Feb; 382(9):822-834.)

 

 

圖四、異體造血細胞移植後，白血病患者腸內優勢菌種引發術後死亡的風險評分

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本圖是以紐約MSK癌症中心白血病患者其腸內菌相與異體造血細胞移植手術後存活率的資料做為變因建立預測模型，北加州、德國與日本等三所醫療機構的資料做為模型驗證所繪製的。圖中X軸標示死亡風險的效應程度，「+」代表增加死亡風險、「-」負代表減少死亡風險。Y軸標示檢體中腸內菌相的豐富度(族群數量)。不同顏色的圓點分別表示不同腸內菌種造成術後死亡風險的高低程度，紅色代表高風險，紫色代表低風險。圓點大小則表示菌種數量比例的規模。舉例來說，與術後死亡風險增加較有關聯的是厚壁菌門Firmicutes的有害菌種，然而厚壁菌門下的梭菌綱Clostridia菌種則是和降低術後死亡風險較有關。(圖片來源：Peled, J.U. et al. N Engl J Med. 2020 Feb; 382(9):822-834. Supplemental Figure S8.)

 

　　異體造血細胞移植並非治療白血病的唯一方法，但相較於化學治療，復發機率會比較低；不過患者在治療期間有可能因伺機性病原的感染或者植體抗宿主的免疫反應(GVHR; Graft versus host reaction)而死亡。本文所介紹的跨國研究證實患者腸內菌相的多樣性和異體造血細胞移植後產生的臨床反應有關聯，突顯了微生物與人類之間交互作用對人體健康的影響。在臨床上，藉由糞便微生物移植等策略去恢復腸內菌相的完整性，或許可以改善異體造血細胞移植的預後狀況並降低死亡風險。

 

 

參考文獻

1. Belizário, J.E. and Napolitano, M. Human Microbiomes and Their Roles in Dysbiosis, Common Diseases, and Novel Therapeutic Approaches. Front. Microbiol. 2015 Oct; 6:1050-1065. Retrieved from https://doi.org/10.3389/fmicb.2015.01050

2. Durack, J. and Lynch, S.V. The Gut Microbiome: Relationships with Disease and Opportunities for Therapy. J Exp Med. 2019 Jan; 216(1):20-40. Retrieved from https://doi.org/10.1084/jem.20180448

3. Davis, C. The Gut Microbiome and Its Role in Obesity. Nutrition Today. 2016 Jul; 51(4):167-174. Retrieved from https://dx.doi.org/10.1097/NT.0000000000000167

4. Parashar, A. and Udayabanu, M. Gut microbiota: Implications in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2017 May; 38:1-7. Retrieved from https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2017.02.002

5. 曹書儀等。腸道微生態失調與大腸直腸癌之關聯。內科學誌。2017 Jun; (3):160-167。檢自：http://dx.doi.org/10.6314/JIMT.2017.28(3).06

6. Brennan, C.A. and Garrett, W.S. Gut Microbiota, Inflammation, and Colorectal Cancer. Annu Rev Microbiol. 2016 Sep; 70:395-411. Retrieved from https://dx.doi.org/10.1146/annurev-micro-102215-095513

7. Peled, J.U. et al. Microbiota as Predictor of Mortality in Allogeneic Hematopoietic-Cell Transplantation. N Engl J Med. 2020 Feb; 382(9): 822-834. Retrieved from https://doi.org/10.1056/NEJMoa1900623

8. Taur, Y. et al. Intestinal Domination and the Risk of Bacteremia in Patients Undergoing Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical Infectious Diseases. 2012 Oct; 55(7): 905-914. Retrieved from https://doi.org/10.1093/cid/cis580

 

 

 

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