下一個40年：DNA定序的未來趨勢與近期發展－有勁的基因資訊

作者：陳崇斌/有勁生物科技

汰換速率快、生命週期短一直是科技產品的特性。新科技產品的推出，有可能創造出更新或更多的需求─例如：1990年代的傳統電腦產業vs今日的互聯網與社群媒體；但也可能會造成需求萎縮，最有名的例子是子午線輪胎─1946年米其林公司發明耐用度4萬英哩的子午線輪胎，取代了之前每1.2萬英哩就需要汰換的輪胎，子午線輪胎於1970年代開始被廣泛使用，卻造成輪胎需求數量的下降，畢竟人們日常的開車里程數，並不會因為輪胎耐用度提升而增加¹。（讀到這裡時，大家應該就明白為何今日的科技產品耐用程度普遍不佳了）。需求量能不斷擴增的高度成長市場有其特性，那就是：能在滿足「現有需求」的同時誘導出「更新的需求」；例如：今日的互聯網與社群媒體，其特性就是越多人使用價值越高。如果一個更好更進階的商品，卻僅滿足了「現有需求」，而未能刺激出「更新的需求」，則由於使用人口並沒有成長，市場需求量就會逐漸減少，例如：子午線輪胎。

DNA定序科技產業，毫無疑問也有汰換速度快及產品生命週期短的特性。自1977年第一種DNA定序方法出現至今40餘年，DNA定序技術現已被廣泛使用，尤其在近10年高通量定序技術的發展帶動之下，定序性能變得更好、速度變得更快之外，價格也變得更便宜（見圖一）²，這個革命性的發展，比起當年的子午線輪胎有過之無不及。下一個40年，人們對定序的需求是否仍會持續擴增呢，還是反而會逐漸減少，重蹈子午線輪胎的覆轍？

圖一、人類基因體解序成本

人類基因體解序成本從2007年的10,000,000美元，10年後下降到1,500美元以下。(圖片來源：Green, E.D. et al. The future of DNA sequencing. Nature, 2017; 550: 179-181.)

好消息是，對於DNA定序的未來，大部分的市場預測都持樂觀態度，認為需求還會不斷擴大（可參考本公司部落格文章「次世代定序市場趨勢」）。如果要理解當中緣由，我們需要先來回顧一下近10年來DNA定序的發展，以下將近期發展的方向歸納為兩點：（1）定序基台與方法多樣性的增加²、（2）從研究用途走向臨床應用或消費型用途。

一、定序基台與方法多樣性的增加

在技術上，DNA定序的方法變得更加多樣化，而機台裝置的大小─從大型機台到掌上型定序，也呈現高度差異（見圖二）。2007年以前，定序市場的大宗絕對是Sanger定序法，而且只見大型機台裝置。如今，高度多樣性的機台，則滿足了更多不同應用的需求，達到最佳的成本效益。以癌症診斷為例，其需要精確到單一鹼基(base)的程度，因為不同鹼基上的突變就足以影響後續治療的方針。相對地，物種鑑定有時候並不需要這麼精細的數據，對野外調查或環境監控用途來說，掌上型定序裝置也許就是個很好的選擇；在野外調查的科學家不再需要走出叢林，就能夠完成青蛙DNA的定序了（見圖三）^2,3,4。高度多樣性的定序方法與機台，讓DNA定序的應用層面變得更加廣泛，人們可以依據需求來選用最合適的平台。

圖二、定序基台與方法的多樣性

短短不到10年光景，高通量定序系統已經發展出高度多樣性。 (圖片來源： Developments in high throughput sequencing. Wordpress. 2015/06/17)

圖三、掌上型DNA定序裝置

掌上型DNA定序裝置增加了田野調查的效率，是叢林生態研究的救星？(Photo courtesy of MUSE. 圖片來源：Hance, J. Scientists identify frog through DNA without leaving forest. MONGABAY 2015/05/05)

二、從研究用途走向臨床應用或消費型用途

　　DNA定序成本的降低，讓基因檢測取代傳統檢測變得可行，此外也更有機會再創定序的新用途；目前比較重大的應用突破有以下幾種：（1）非侵入性產前檢測（NIPT）。估計每年約有400到600萬人有NIPT檢測的需求，這個市場預估10年內將成長到1,500萬人。²（2）腫瘤DNA (tumor DNA)檢測。癌症分類已經逐漸以DNA的突變類型作為分類依據。此外，腫瘤的DNA序列也可以作為標靶用藥的參考。美國FDA近年就開放藥商以DNA突變類型作為藥物研發測試的目標，來加速精準醫學藥物的開發；如果再搭配循環腫瘤DNA(circulating tumor DNA)檢測，就很有機會用來作為早期篩檢與治療後追蹤的依據，達到非侵入性精準檢測的效果。^2,3（3）基因體定序。一些高所得國家已開始導入全基因定序以評估兒童是否帶有疾病的基因型；專科醫師在基因參考資訊的輔助下，可提高診斷的效率，在整體國民健康管理上會更有效益。²

　　回顧近年發展後，可以想像未來DNA定序應會繼續創新用途，讓市場需求更擴大。然而，上述所有應用範圍，還不能算是高創新度的應用，如果再擴大想像的框架，DNA定序裝置在未來其實是很有可能發展成為下一代智慧型裝置的。今年Nature雜誌10月份的一篇文章《The future of DNA sequencing》中提出『DNA-sequencing appliances could become the next 'smart' or 'connected' devices』²，意指DNA定序將不再是大型核心實驗室的專利，而有機會發展成為在地（local）端DNA監控的小型機台裝置，用來即時監控狀況；狀況判斷有必要時，才需要實際採集檢體寄送到實驗中心，再利用那裡的大型機台執行更詳盡的定序與分析。因此，未來的小型DNA定序儀將如同智慧型手機或微型電腦那樣，「掌握」在你我手中，甚至是分布在家用電子設備中。這類的去中心化（decentralized）架構，可應用在環境中對微生物（例如：有害的病毒或細菌）的監控^2,3；也可作為智慧醫療的一環，例如：在家中馬桶裝設小型DNA定序裝置監控全家大小的腸內道菌相DNA、或者游離DNA，達到健康管理的目的⁵；甚至可以作為一線警員臨檢的工具，即時判斷確認在案的嫌疑犯²。

　　此外，擁有超過30億年演化歷史的DNA，本身就是很好的資訊儲存媒介，其可儲存的密度極高，每公克DNA可儲存215PB的資料量^6,7，而且能有效保存長達估計超過100年的時間，如果將資訊存入抗輻射的細菌體內，安全程度甚至高到不受核爆的影響（圖四）⁶。現階段使用DNA來儲存資訊，無論是利用合成DNA，或是使用CRISPR技術將資訊塞到細菌體內，成本都不低，而且都需要利用定序來讀取資料。隨著DNA編輯（資料寫入）與DNA定序（資料讀取）技術的發展，未來用DNA儲存取代今日的硬碟是很有可能的。當這一天到來，絕大部分的DNA定序設備都是拿來讀取資料用的，屆時推動DNA定序市場的主要力量，可能就不再是與疾病防治相關的需求，而是人們對資料儲存空間無上限的需求了。

圖四、各種儲存媒介的比較

以DNA作為儲存媒介將有更高的儲存密度、更好的耐用年限而且還能省電！(圖片來源：Extance, A. How DNA could store all the world’s data. Nature. 2016 Aug; 537:22-24)

　　短短40年光景，DNA定序技術已經實際導入應用，前景看好；然而，現階段仍有些瓶頸需要突破，其中如何有效整合各種資訊，將會是近年努力的目標。解出基因體序列，以現代科技來說不算難事，但是想解讀基因序列上的資訊，則需要將其他多方的數據整合進來，例如，臨床資料…等。為了這個目的，美國國家研究委員會精準醫學委員會(US National Research Council's Precision Medicine Committee)於2011年即提出藍圖，規畫建立了一個龐大的全方位生物醫學知識網路(comprehensive biomedical knowledge network)，把分子與臨床數據整合至數百萬個體的基因體序列資訊上（見圖五）⁸；此外，也將分子數據納為當前疾病分類的依據，取代原本行之有年的「利用發病器官或症狀來分類」原則，成為新的疾病分類法。而知識網路(knowledge network)是個動態的數據儲存庫，就像Google地圖一樣，鏈結各種資訊層面，這些資訊層面包含Genome、Transcriptome、Proteome、Metabolome、Lipidome與Epigenome…等等；這些數據與患者的個人數據相互連結，並且會隨時更新最近期的臨床研究結果。目前已經有數個族群母體(population)規模等級的研究計畫加入這個知識網，包括英國的生物資料庫(UK biobank)以及美國所有的研究計劃…等2。這個龐大的「基礎建設」，在日積月累後，便可將研究結果導入臨床應用，未來將使生物醫學研究得以嶄新的方式進一步發展。

圖五、為基礎探索和醫學研究而建構的生物醫學知識網路

(Building a Biomedical Knowledge Network for Basic Discovery and Medicine)

全方位生物醫學知識網路(comprehensive biomedical knowledge network)推動新的疾病分類學，生物醫學研究也將以嶄新的方式進行，日積月累下，可將研究結果導入臨床的應用。(圖片來源：National Research Council. (2011) Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease National Academies Press.)

　　如今的進行式是：DNA定序價格下降，因而推動大量的DNA解序，大量DNA被解序之後，就可以歸納出基因體的臨床意義，進一步再增加了DNA定序的需求量，回過頭讓廠商又更想去開發更進階、效率或多樣性都更高的定序系統（見圖六）。DNA定序市場「現有的需求能夠再創造更新的需求」的這個特性，市場需求量預期將因此持續擴大。這是一個正帶領我們進入個人化基因體時代的正向循環，而循環速度則取決於法規制定(包括個人的基因隱私)、人工智慧機器學習、大數據探勘、智慧醫療、雲端運算等等外在條件，這些條件也恰巧都是近年最火紅的趨勢。搭配這些趨勢，DNA定序需求的循環迴圈會加速驅動；在這樣的條件下，我們可以預期市場回饋速度也會加快，產品生命週期可能會越來越短，市場需求量應該會不斷擴增，而且擴增速度會越來越快。DNA定序的發展，就如同一列過站不停的高速列車；車未進站前，月台上等待的我們，總覺得相離尚遠，唯有當列車從面前呼嘯而過的剎那，才驚然察覺，然而其速度與影響超乎認知，意會到時，已然遠去，我們的想像力已經追不上。也許在10年內，DNA定序就會進入你我生活之中，其發展與應用範圍也將大大超越你我想像。

圖六、DNA定序的需求趨動

DNA定序需求的驅動循環迴圈，如同一個順時鐘旋轉的滾輪，正帶領我們進入個人化基因體時代。(圖片來源：陳崇斌/有勁生物科技)

參考文獻

1. 黃嬿(2017年6月6日)《沒有換手機的理由，WSJ：iPhone 8 也難挽頹勢.》TechNews科技新報
2. Green, E.D. et al. The future of DNA sequencing. Nature. 2017 Oct; 550: 179-181.
3. Shendure J. et al. DNA sequencing at 40: past, present and future. Nature. 2017 Oct; 550:345-353.
4. Hance, J. Scientists identify frog through DNA without leaving forest. MONGABAY 2015/05/05
5. Yaniv E. A vision for ubiquitous sequencing. Genome Res. 2015;25(10):1411-1416.
6. Extance, A. How DNA could store all the world’s data. Nature. 2016 Aug; 537:22-24.
7. 陳曉莉(2017年3月6日)。《DNA儲存大突破，每公克可存放215PB！》ithome電腦週報
8. National Research Council. (2011) Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease. National Academies Press.
9. Developments in high throughput sequencing. Wordpress. 2015/06/17.