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作者：金漢強／有勁生物科技

　　癌症免疫治療近幾年在醫學與癌症學術界風靡一時，而免疫檢查點治療則是其中應用最為廣泛的項目。從黑色素瘤、非小細胞腺癌、腎細胞癌、泌尿道癌等都有經美國食品暨藥物管理局 (FDA)核可通過的免疫檢查點治療藥物 (見表一)，而這些藥物看起來似乎也有可能適用於其他類型的癌症，其中許多藥物現都正在進行測試與臨床試驗中。

表一、美國FDA通過的免疫檢查點治療藥物

FDA核可的免疫檢查點治療藥物從黑色素瘤、非小細胞腺癌、腎細胞癌、泌尿道癌等都有，這些藥物看來也有機會適用於其他類型的癌症，許多現都正在進行相關測試與臨床試驗中。圖表來源：Nanalyze Weekly Digest (2017 Dec 27) An Introduction to Cancer Immunotherapy Treatments. Retrieved from https://www.nanalyze.com/2017/12/introduction-cancer-immunotherapy-treatments/

　　免疫檢查點治療的確有不少案例達到前所未有的治療效果，甚至可長久緩解病情，在無藥可醫的狀況下，就好比是最後的曙光，讓許多醫生與病人相當振奮。可惜的是，並非所有案例皆如此效果卓著；事實上有許多病人病情並未因這個治療獲得改善，另外有些病人則是初期有見改善，但是之後又再復發。如果這個免疫檢查點的治療費用便宜且副作用在可接受程度就或許還好，但這治療費用目前仍舊高得嚇人，整個療程下來需要數百萬台幣，國內健保也尚未能確立如何給付；因此，無論是經費考量或是醫療效果，皆不容許人人都採用這類治療。目前最好的辦法，就是讓預期會見效的人、適合使用的人優先使用。

　　那麼，要如何判斷哪些人能預期見效，適合採用免疫檢查點治療呢？免疫檢查點治療目前是使用 PD-L1免疫染色來作為生物標記，主要是因為在非小細胞肺癌案例中，如此做，在整體統計上可以看到此類癌症有效治療的比例是有提高了¹；但若從單一個案來討論，個別病人到底是否有從 PD-1/PD-L1這個截斷免疫抑制訊息的治療獲得療效，僅靠 PD-L1免疫染色結果並無法提供能掛保證的預測或判斷依據。以往由於沒有其他更好的判斷方式，所以只能以這個檢測來進行粗篩。因此找出良好治療效果的預測因子，這塊領域仍然有待開發。

　　但為什麼免疫檢查點治療會對有些人有效，對其他人卻效果不彰呢？正常的人體生理中，免疫檢查點是避免自體免疫反應與發炎的重要控制因子。被活化的 T細胞為了避免因誤認而攻擊到正常的自體細胞，而有PD-1與CTLA-4這類的抑制性受體 (receptor)存在T細胞表面當偵測器，一旦其偵測到有與 PD-1與 CTLA-4相對應的同源配體 (ligand)─PD-L1/PD-L2與B7表現在其他外源細胞(例如：孕婦腹中胎兒的細胞)表面上時，免疫系統就不會去攻擊該細胞。(免疫檢查點與分子免疫療法，可參考有勁部落格《簡介體細胞突變研究在癌症治療上的應用》一文)

　　我們的免疫系統長時間持續監控著體內的細胞，並在細胞出現問題時將它消滅，防患於未然。T細胞在功能正常的情形下，會主動除去正在異常分裂的癌細胞；但是當癌細胞表面開始表現 PD-L1，以及在腫瘤微環境中建立了免疫抑制的細胞與分子，癌細胞就不再受到免疫系統控制，逐漸壯大。

　　免疫檢查點治療，就是利用單株抗體類藥物來針對 PD-1、PD-L1或CTLA-4分子進行拮抗，截斷免疫抑制訊息，以降低這些分子所帶動的免疫系統抑制效果，讓癌病患者的免疫系統能夠再次活化以對抗癌細胞。換句話說，要成功抑制癌細胞，除了藉助這些免疫檢查點藥物外，癌細胞的特徵抗原還必須要讓 T細胞辨識出來，能成功活化 T細胞的免疫功能才行。這時就要出動抗原呈現細胞 (antigen presenting cell)─例如：樹突細胞 (dendritic cell)，加工處理來自癌細胞的抗原，然後送到其細胞表面的MHC (major histocompatibility complex；主要組織相容性複體)分子上去呈現給 T細胞，此外還要再加上各種相關免疫訊息傳遞分子的刺激，才能夠成功將 T細胞活化並分化成具免疫功能性的 T細胞，然後進一步將其數量規模增生放大，把 T細胞部隊運送到癌症所在的微環境中去消滅癌細胞。若想要讓免疫作用的效果持久，還需將一部分的功能性 T細胞分化成記憶性 T細胞，以便之後能隨時快速進行相關的免疫反應。

　　上述這些作用如果都能如預期發生，當然非常令人振奮，很可能就會是個成功的治療案例。反之，治療效果不彰的情形又是怎樣的呢？目前研究指出主要是無法成功產生具正常功能的細胞毒性 T細胞 (CD 8+ CDL T cell；又稱殺手T細胞)所使然。至於為何功能性細胞毒性 T細胞無法產生，歸究於兩點：一是缺乏可呈現給細胞毒性 T細胞的合適且有效的癌細胞抗原。二則是即使可完好呈現癌細胞抗原給 T細胞辨識，功能性 T細胞的運送與其免疫效果也可能因為受到癌細胞所處微環境的影響，而沒能達到預期的抗癌效果。針對這兩點，目前已有一些對應的檢測方法¹發展出來。

● 癌細胞變異程度 (tumor mutational burden)測定：癌細胞的變異程度可從癌細胞抗原看出，目前研究也顯示癌細胞變異程度與免疫檢查點治療效果呈現正向線性關係²；癌細胞變異程度越大，免疫檢查點治療有效的機率越高。

● 基因修補機制 (MMR; mismatch repair)的相關基因測定：MMR系統的損害與免疫檢查點治療的效果大致呈現正向但比較複雜的關係，這裡就不加詳述。

● β2-microglobulin變異測定：此變異與MHC系統呈現抗原的效果有關。β2-microglobulin若有變異，便有可能影響 T細胞辨識 MHC所呈現的癌細胞抗原。

● 免疫系統相關的訊息傳遞分子變異狀況測定：訊息傳遞分子如 JAK、PTEN等若發生變異，會讓免疫檢查點治療失效。

● 腫瘤微環境的轉錄組 (transcriptome)檢查：藉由此檢查可確認腫瘤微環境中的 T細胞種類，預測免疫檢查點治療的預後情況。

● 病毒感染的狀況測定：許多癌症皆與病毒感染有關聯。有研究指出，相對於與病毒無關的癌症，病毒感染相關的癌症對免疫檢查點治療有反應的比例較高。

　儘管免疫檢查點治療的研究已有不少進展，加上有上述的一些檢查方法，然而畢竟這些檢查都相對複雜且需要大量數據分析與臨床資料的佐證，因此現階段仍未能建立出廣泛通用、且獲驗證具長期良好可靠性的預測性測試方法；也就是說革命尚未成功，同志仍須努力。不過，相信在可預見的未來，免疫檢查點治療將會變得更精準，可以造福更多的病患。

參考文獻

1.Jenkins, R. W., Thummalapalli, R., Carter, J., Cañadas, I., & Barbie, D. A. (2018 Jan). Molecular and genomic determinants of response to immune checkpoint inhibition in cancer. Annual Review of Medicine, 69, 333-347. https://doi.org/10.1056/NEJMc1713444

2.Yarchoan, M., Hopkins, A., & Jaffee, E. M. (2017 Dec ). Tumor mutational burden and response rate to PD-1 inhibition. New England Journal of Medicine, 377(25), 2500-2501. https://doi.org/10.1146/annurev-med-060116-022926