有勁的基因資訊

作者：何胤嫻／有勁生物科技

癌症是人類常見的死亡原因之一。為了治療癌症，人類對於手術、放射線、化療或是免疫療法等各類方法的研究嘗試，至今未曾中斷。早在十幾年前即有學者指出：當致癌蛋白(例如: MYC)大量表現時，腫瘤抑制蛋白(例如: p53)的表現就會被抑制，以致細胞因為受損的DNA無法修復而發展為腫瘤細胞。近年來更有研究發現，正常生物時鐘節律一旦受到干擾或被破壞，就會影響細胞週期中的基因調控表現，那些失去控制的腫瘤細胞因此得以持續增加¹。

那麼，生物時鐘的節律又是由哪些基因去如何調控的呢？關鍵角色是PER、CRY、CLOCK及BMAL1等四種蛋白。白晝的時候，CLOCK和BMAL1會與PER及CRY的基因啟動子E-box區域結合，造成細胞質內PER與CRY的大量表現；到了夜晚，當PER與CRY的表現量達到高峰時，PER及CRY就會形成二聚體，進入細胞核內反向抑制CLOCK和BMAL1的表現。核內的CLOCK和BMAL1表現一旦被抑制，核外的PER及CRY也就無法繼續表現了。由於PER-CRY二聚體非常地不穩定，隨著夜晚過去，核內的PER-CRY二聚體會慢慢被降解，對CLOCK和BMAL1的抑制也會解除，這時，細胞質內的PER及CRY又再度開始表現，形成如圖一所示的反饋迴路(feedback loop)，每天周而復始地進行著¹。

圖一、簡單說明生物時鐘的調控機制

圖片來源：Hassan, A. et al. (2018Jun). PeerJ. 6:e4877-e4904.

關於生物時鐘節律的基因調控，Papagiannakopoulos研究團隊²利用肺腺癌小鼠當作實驗模型，發現一旦生物時鐘節律受到時差的干擾(見圖二b)，小鼠腫瘤便會持續生長(圖二d)，於是推測是時差干擾，導致與生物時鐘相關的基因失去原有調控功能之故。我們已知晝夜節律、賀爾蒙分泌、體溫、細胞週期、代謝、免疫功能、消化運作、表觀遺傳學等複雜系統的運作皆受到生物時鐘所規範；因此有學者認為生物時鐘對癌症患者的投藥效果可能也有相當程度的重要關聯。目前已有研究結果明確指出，是否能在「適當的作息時間」投用抗癌藥物，對於藥物的動力學及藥效會產生顯著的影響。有鑑對於提高治療效果與盡量減少藥物毒性的期望，「時間療法」在時下已被視為抗癌治療的重要因子。³

圖二、肺腺癌小鼠在生物時鐘受到時差干擾前後的腫瘤生長情形

圖a: 正常的生物時鐘節律。圖b: 受到時差干擾後的生物時鐘節律。圖c: 評估時差對肺腫瘤產生影響的時程示意圖。圖d: 肺腫瘤負荷的組織學評估，黑色點為正常節律下的腫瘤狀態，藍色點為剛開始引發時差的腫瘤狀態，紅色點則為引發時差八個星期後的腫瘤狀態(圖上標示′n.s.′=′not significant′, *=′p<0.05′)。（圖片來源：Papagiannakopoulos, T. et al. (2016 Aug). Cell Metabolism. 24(2):324-331.）

提升癌症治療效果，一直是科學家努力的方向。2018年諾貝爾醫學獎頒發給兩位致力於癌症免疫治療的學者，其研究治療的原理是利用病人本身的免疫反應機制來對抗癌細胞。2017年諾貝爾醫學獎由三位美國科學家獲得，他們的研究則是利用果蠅作為材料，一步一步拼湊出完整生物時鐘的基因調控機制；後者乍看似與癌症無關，但卻正是由於這些研究所奠定的基石，許多疾病治療的新發現與突破才得以成功。

參考文獻

1.    Hassan, A., Ahmad, J., Ashraf, H., Ali, A. (2018 Jun). Modeling and analysis of the impacts of jet lag on circadian rhythm and its role in tumor growth. PeerJ. 6:e4877-e4904. https://doi.org/10.7717/peerj.4877

2.    Papagiannakopoulos, T., Bauer, M.R., Davidson, S.M., Heimann, M., Subbaraj, L., Bhutkar, A., Bartlebaugh, J., Vander Heiden, M.G., Jacks, T. (2016 Aug). Circadian Rhythm Disruption Promotes Lung Tumorigenesis. Cell Metabolism. 24(2):324-331. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.07.001

3.    Ballesta, A., Innominato, P.F., Dallmann, R., Rand, D.A., & Lévi, F. A. (2017 Apr). Systems Chronotherapeutics. Pharmacological Reviews. 69(2):161-199. https://doi.org/10.1124/pr.116.013441