有勁的基因資訊

作者：洪郁豪/有勁生物科技

　　大家有看過去年7月份日本富士電視台開播的 「グッド・ドクター (善良醫生)」嗎？山崎賢人飾演的小兒外科實習醫生—新堂湊，由於患有先天性自閉症而無法與人順利交流，因而時常遭受外界的不友善對待或歧視眼光；但他懷抱「希望所有孩子都能順利長大」的理念，不畏艱難勇於實現自己的夢想，利用自身被世人稱之為「學者症候群」的超凡記憶力，幫助許多病童及家屬脫離該病的苦海，是一齣溫馨感人的醫療劇。而這齣戲也引發大家對現今自閉症相關研究的注目。

圖一、富士電視臺 木曜劇場「グッド・ドクター(善良醫生)」

圖片來源：富士電視臺 木曜劇場「グッド・ドクター(善良醫生)」官方網站https://www.fujitv.co.jp/gooddoctor/

　　1943年，精神病學家 Leo Kanner曾經針對11位自閉症病童的病徵作了歸納，並於他的研究論文中為自閉症做了定義：「情感接觸的自我封閉(Autistic disturbances of affective contact)」─也就是大家今日所知的「自閉症譜系障礙(ASD; Autism Spectrum Disorder)」。這障礙會影響病童的神經元發育；不同個體的病徵表現差異性很大，但仍有共通之處，例如：缺乏社交能力、人際溝通困難、有不斷重複刻板行為的傾向和興趣、五感的感受力不靈敏、認知發展較遲緩。研究顯示，自閉症的患病率男孩比女孩高出四倍，而發生在同卵雙胞胎上的機率也比較高。在過去，該病的診斷方式因缺乏標準，且罹病原因及機制十分複雜，所以很難去確認自閉症譜系障礙到底有多少種類型。

   近年來在核磁共振的協助觀察下，有些ASD病童的腦總容量確定自幼兒時期就開始異常增大，學者推測這很可能是「與協調記憶、計劃及更高級別控制有關的前額皮質神經元或神經纖維增生」所導致。另外有些患者則是在腦部海馬迴CA1區域出現局部增厚以及神經元密度增加的變異，這類病童其行為上的異常，極有可能與此有關。而ASD病童腦部下額葉皮質中的錐體神經元皆明顯比正常孩童小，這則有可能為病童喪失人際溝通能力的原因。除此之外還有研究指出，與ASD相關的風險基因其多樣性頗高，其中大多都和神經元生成、突觸可塑性、神經元連接與遷移等等諸如此類與神經元功能或神經傳導途徑的調控有關(詳見圖二A)；此發現同時也證實了ASD這種疾病符合神經精神疾病類的定義。除了和基因變異有關，ASD也是一種「多因子疾病」，也就是說，環境、遺傳基因和表觀遺傳因子的交互作用，有可能也和此病的形成有關(詳見圖二B)。

圖二、ASD自閉症譜系障礙

(A) 描繪ASD自閉症譜系障礙如何影響病童的神經發育，進而造成神經元連接與遷移受損，因而妨礙神經功能的發展。(B)遺傳因子、表觀遺傳因子、環境因子(如產前或產後環境)、以及其他相關風險因子在交互作用後，有可能損及神經發育，造成大腦發育異常，最終引發ASD。（圖片來源：Zhang, X.C., et al. World Journal of Pediatrics. 2019 Feb; 15(1):17-25.）

　　過去，根據研究整理出來的候選致病基因(candidate causal genes)，最多只能解釋5%的ASD病例 (見表一)；且基因上出現表現型也不代表就會引發ASD。今日，藉由次世代定序的全基因組關聯分析(GWAS; Genome-Wide Association Study)技術，可以一舉便找出數以百計與ASD有關聯的感受性基因(susceptibility genes)，從中分析得到其功能的共通性、以及與ASD的關聯強度。目前，與ASD有關的常見基因突變中，全基因體關聯分析結果有達到顯著水準(genome-wide significance)的，僅有CDH9與CDH10基因間的變異、以及MACROD2基因的變異。

表一、目前已知具代表性的遺傳性自閉症譜系障礙

圖片來源：Zhang, X.C., et al. World Journal of Pediatrics. 2019 Feb; 15(1):17-25.

　　一般人身上通常都帶著ASD的表現型風險基因，有些人甚至還具有某些程度基因外顯的機率，一旦基因受到不利的環境條件影響、或基因變異累積到一定程度時，疾病就發生了。目前已有研究證實，基因的拷貝數變異(CNV；Copy Number Variation)確實會提高ASD發生的風險，約有8-20％的ASD發生率歸究於此類成因。其中，發生在15q、22q和7q上的基因拷貝數變異，在ASD患者身上尤其常被發現。由於其中有多個基因拷貝數變異的基因座已經被鑑定出來，證實其與突觸發育和神經元活動的功能有關，這表示基因拷貝數變異在ASD的致病原因上確實扮演了重要的角色。

　　此外，表觀遺傳修飾在大腦發育的微調過程中所扮演的角色也很重要。科學家曾針對與大腦發育微調相關的候選基因進行了甲基化分析，發現這些候選基因在大腦不同區域中，其甲基化程度是有差異的；因此，表觀遺傳基因的甲基化程度未來也可望成為ASD診斷的一項臨床生物指標。至於環境因子，目前已有大量研究報導指出，孕婦在產前的一些狀況，例如：肥胖、高血壓、糖尿病、體重指數、多囊卵巢綜合徵、妊娠期高血壓疾病等等壓力因素，皆有可能促成胎兒ASD的發生。這些環境因子據信可能會改變表觀遺傳的機制，從而損及神經發育通路，導致大腦發育異常，最終引發ASD。

　　ASD發生的原因，目前仍存在許多未解之謎。即便利用次世代定序的外顯子組定序(Whole Exome Sequencing)技術去篩檢臨床上疑為ASD病例的新生兒，也僅能解釋約三成的神經發育障礙案例，為其找到治療策略。不過，在轉譯醫學和大數據快速發展的現在，大量的樣本研究絕對有助解答ASD的發展機制，並進一步定義出新的位點，讓ASD的診斷與治療往前再邁出一大步。

參考文獻

1. Zhang, X.C., Shu, L.Q., Zhao X.S., Li, X.K. Autism spectrum disorders: autistic phenotypes and complicated mechanisms. World Journal of Pediatrics. 2019 Feb; 15(1):17-25. https://doi.org/10.1007/s12519-018-0210-2