有勁的基因資訊

作者：金漢強/有勁生物科技

        基因體時代的人們可以從人類基因體資料中找到與健康相關的遺傳資訊，從這些資訊進而推測致病的可能原因，以及相對應的預防與治療方法。鑑於早先大數據資料的匱乏以及相關分析工具的不足，當時的研究大都聚焦在單基因變異的影響上；但事實上很多疾病並不只受到單基因變異影響，而是由非常多不同變異累積所造成，例如：克隆氏症、早發性心肌梗塞、精神分裂症¹以及肥胖症等等。

　　肥胖，在現代社會中已經成為影響健康的關鍵因素之一了。美國成年人的身體質量指數(BMI)高於40的約占8%；而在亞洲國家，肥胖人口占比也逐年增加。過去的肥胖研究就已發現MC4R基因的變異與肥胖有關；但從實際的統計數據來看，MC4R基因變異在肥胖人口中的盛行率卻只有0.14%，也就是說，大部分肥胖者的這個基因其實並沒有發生致病性的變異。這讓那些想利用MC4R基因來進行健康預防的理想落空，作法失去預期效果。2015年有個關於肥胖的全基因組關聯分析(GWAS)²，卻也無法將其研究所觀察的任一單基因變異拿來解釋肥胖的成因或現象。即便是其中表現最顯著的FTO基因變異點位，有否變異的肥胖表現，差異大約只有1公斤，實在也稱不上影響重大，在臨床解釋上的重要性並不高。由於個別基因的變異缺乏臨床實用性，研究人員現在的作法是利用類似GWAS的大量基因資訊去做全基因體多基因風險評分(Genome-wide Polygenic Score; GPS)，藉此嘗試進行更準確的肥胖風險預測。今年四月Cell期刊所發表的關於肥胖全基因體多基因風險評分的一篇研究³，就是相當好的一個實例。

　　如下圖一所示，該研究將GWAS包含210萬個變異點位的資料、以及千人定序計畫中503 筆歐洲族群的篩選樣本拿來建立預測工具，以進行全基因體多基因風險評分。此評分系統採用的是由貝氏法(Bayesian approach)所建立的演算法LDPred。評分系統建立完成後，再採用英國人體生物資料庫(UK biobank)的十餘萬筆資料來進行確效。

圖一、肥胖相關的全基因體多基因風險評分預測工具

此研究分析了GWAS研究中的210萬個變異點位資訊，並由此計算出肥胖風險分數。此風險分數不只顯示肥胖症和體重變化有關，同時也指出肥胖風險分數高的人，得到肥胖相關疾病的風險也明顯增加。(圖片來源：Khera, A.V., et al. (2019 Apr 18). Polygenic prediction of weight and obesity trajectories from birth to adulthood. Cell, 177(3), 587-596.)

　　接著，該研究另外拿了四種不同來源的資料組進行確效測試；測出來的分數被分成10組，然後針對平均身體質量指數(Mean BMI)、平均體重、嚴重肥胖(BMI>40 kg/m2)比率去分別進行比較。從結果所繪得的圖形可以看到，風險分數和這三項參考值有非常明顯的「正向相關」關係(詳見圖二)。以平均體重為例，10組中分數最高的組別平均體重為85.3公斤，而分數最低的組別為72.2公斤，彼此之間相差13公斤左右。最高分組得到嚴重肥胖的比率是最低分組的25倍，且有43.2%的人，其BMI值的確被歸類為肥胖者等級(BMI>30 kg/m²)；最低分的組別則只有9.5%的肥胖者。從年齡來看的話，這種現象甚至在兒童早期就開始了。在新生兒體重的世代研究(cohort study)中，新生兒全基因體多基因風險評分最高的那組與最低的那組相較起來，體重差異是0.06公斤。這些新生兒隨著年齡增長，此差異漸漸擴大，到八歲時，差異已經顯著達到3.5公斤；到了18歲，差距更達12.3公斤─已然與中年人世代研究中最高與最低組別的13公斤差異很接近了。

圖二、肥胖相關的全基因體多基因風險評分結果

研究者使用英國人體生物資料庫(UK biobank)的資料組進行測試；測出來的風險分數被分成10組，然後針對平均身體質量指數(Mean BMI)、平均體重、嚴重肥胖(BMI>40 kg/m2)比率去分別進行比較(上圖由左至右)，結果顯示出肥胖風險分數與以上三項參考值非常有關。(圖片來源：Khera, A.V., et al. (2019 Apr 18). Polygenic prediction of weight and obesity trajectories from birth to adulthood. Cell, 177(3), 587-596.)

　　除了肥胖症罹患風險，全基因體多基因風險評分最高的組別，罹患如心血管疾病、缺血性中風、高血壓、糖尿病等肥胖相關疾病的風險也比其餘各組明顯高出23%~72%不等。

　　看完了這個發表在知名期刊細胞─Cell的研究³，不免會想：體重與肥胖的全基因體多基因風險評分到底有甚麼用處? 難道了解體重最簡單的方法不就是去秤一下磅秤嗎？我們都知道體重控制的重要方式是生活方式、飲食習慣與運動，這些控制方式的效果都和我們的體質有關；而以上風險評分的重要性則是幫助了解我們的體質。過去已有研究指出，有肥胖遺傳潛在特性的人，不健康的生活習慣對他們而言更容易讓BMI上升加劇。因此，此風險評分可以讓父母或醫師提前知道新生兒是否屬於肥胖遺傳的高風險族群；若是，則可以提前在新生兒時期即進行預防規劃。

　　另外值得注意的是，即使評分中風險最高的那組，仍有17%左右的人其BMI值是落在正常或偏低範圍。這些人的肥胖管理狀況也讓人不禁好奇，或許可以進一步研究這部分，瞭解一下如何能讓肥胖管理效果好好發揮。最後值得一提的是，這篇研究大部分的資料都是以歐洲人口為主，對亞洲人來說，這裡的全基因體多基因風險評分準確度如何並無法確定。西方國家這方面的研究，靠著已建置大量資料的英國生物資料庫的幫助，已可以此為基礎，建立模型、進行測試。在臺灣，目前也已建構出具某程度數量規模的臺灣生物資料庫；未來若能再結合周圍亞洲國家的生物資料庫，相信當可建立適用於亞洲人種的預測模型，讓亞洲國家也能夠應用，得以建立品質更好的健康與醫療體系。

參考文獻

1. Golan, D., Lander, E.S., & Rosset, S. (2014 Dec 9). Measuring missing heritability: inferring the contribution of common variants. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 111(49), E5272-E5281. https://doi.org/10.1073/pnas.1419064111

2. Locke, A.E., Kahali, B., Berndt, S.I., Justice, A.E., Pers, T.H., Day, F.R., ... & Croteau-Chonka, D.C. (2015 Feb 12). Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature, 518(7538), 197. https://doi.org/10.1038/nature14177

3. Khera, A.V., Chaffin, M., Wade, K.H., Zahid, S., Brancale, J., Xia, R., ... & Aragam, K.G. (2019 Apr 18). Polygenic prediction of weight and obesity trajectories from birth to adulthood. Cell, 177(3), 587-596. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.028