有勁的基因資訊

作者：陳崇斌/有勁基因

進行腫瘤基因檢測後，如何挑選合適的標靶藥物？ ─ESCAT導讀

　　腫瘤基因檢測因定序技術的進步而逐漸普及，除了針對特定突變基因下手治療的腫瘤標靶藥物一一被開發出來外，還有許多其他類型的標靶藥物也已進入臨床試驗階段，未來絕對會有更多癌症患者需要尋求基因檢測的幫助；因此，如何提升基因檢測的臨床實際用途與效益，絕對是一個重要的課題。

　　雖然，現今提供用藥資訊的資料庫─例如Oncomine資料庫，可以針對基因檢測結果提供醫療人員可行的用藥參考資訊，但是這類資料庫並不會給予用藥選擇順序的建議；例如：基因檢測報告建議有5種藥物適合使用，但是卻沒有規範或指引可以輔助醫療人員決定該優先採用哪一種藥物或療法來進行治療。有鑑於此，ESMO(歐洲腫瘤醫學會)訂定了一個「腫瘤分子標靶臨床用藥可行性量表」─全名為 ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets 簡稱為「ESCAT」¹，目的是讓臨床醫師在收到檢測報告後，能夠快速評估所偵測到的腫瘤基因突變類型與相對應之藥物的層級，再依據其層級來判斷該優先採取哪種治療方式。

　　ESCAT量表將能與腫瘤基因突變類型配對的標靶藥物歸類成以下6個層級(原文詳見表一)¹：

層級I (Tier I)：能被列入這個層級的藥物，都是已能針對目前臨床常規診斷的生物指標(biomarker)進行治療的標靶藥物。這些藥物依據臨床試驗治療成效上的證據強度，又可區分為層級I-A、I-B、I-C等三個等級。

• 層級I-A：這類藥物在同一類型腫瘤的標靶治療臨床試驗上，已經證實有顯著延長存活期(improvement of survival end point)的成效。例如：trastuzumab可以標靶抑制HER2陽性乳癌的擴增、EGFR inhibitor可用來治療有EGFR基因突變的非小細胞肺癌。
• 層級I-B：這類藥物在同一類型腫瘤的非隨機標靶治療臨床試驗上被判定具有臨床意義，但是延長存活的成效方面則尚未被證實，因此在證據力上比層級I-A弱。這類藥物所針對的腫瘤基因突變類型的例子，包括：crizotinib或ceritinib用來標靶抑制非小細胞肺癌的ROS1-重組突變。
• 層級I-C：這類藥物在跨腫瘤基因突變類型的標靶治療臨床試驗(即所謂的「臨床籃式試驗basket clinical trials」)上具有臨床意義；然而需要留意的是，臨床籃式試驗在統計評估時，有些特定癌症類型的患者數量有可能偏低，因此藥物療效仍有不確定度存在。

層級II (Tier II)：這類標靶藥物仍在臨床研究階段。雖然已有臨床研究證實針對某類型腫瘤基因突變施藥，結果和抗腫瘤效果呈現相關性，也就是說該型患者很有可能適用此藥物，但想要確認，仍需更多的臨床試驗證據才行。這類藥物所針對的腫瘤基因突變類型例如：AZD5363加上紫杉醇可望用來治療PTEN缺失型三陰性乳癌。層級II藥物依據臨床試驗治療成效上的證據強度，可區分為層級II-A與II-B兩個等級；這裡就不詳加介紹了。

層級III (Tier III)：在其他腫瘤基因突變類型的標靶治療上已證實有臨床成效的藥物，要應用在不是罹患該類型腫瘤的患者身上，這類的治療仍處於假設理論階段。層級III依據臨床試驗治療成效上的證據強度，可區分為層級III-A與層級III-B兩個等級；這裡不詳加介紹。

層級Ⅳ：這類標靶藥物僅有非臨床性質的預測結果支持其可能效用，所以還在缺乏臨床試驗證據支持的預測階段。

層級V：這類標靶藥物的施用與腫瘤治療後的反應呈現相關性，但在臨床上的成效並不顯著。

層級X：這類藥物目前尚無可供證實是否對該腫瘤基因突變類型有標靶效用的證據，因此不應作為臨床施藥的決策參考。

         ESMO建立出這套根據臨床證據強弱標準來分級的ESCAT量表，希望基因檢測報告能使用此分級系統，以協助醫療人員確立標靶藥物治療方法的施用優先順序。ESCAT量表於2018年公布後，2019年即有Condorelli等人依循ESCAT，針對乳癌突變類型製作出其標靶藥物臨床決策的分級量表(詳見表二、表三)²。未來相信越來越多的癌症標靶治療會依據ESCAT量表制訂出其臨床決策的分級參考，幫助醫師更有效益地運用癌症基因檢測報告去做出最佳的臨床治療決策。然而，需要留意的是，這些分級量表的證據效力還是會隨時間的推演而有所變化─例如：原本可能被歸類在層級II的標靶藥物，在獲取更多臨床療效證據後，有可能升級到層級I，因此所有臨床決策的分級參考仍然需要定期進行更新才是。

表一、ESMO訂定的ESCAT量表

圖表來源：Mateo, J. et al. Annals of Oncology. 2018 Sep; 29(9): 1895-1902.

表二、依據ESCAT訂定的乳癌突變類型標靶藥物治療臨床決策分級：層級I-層級II

圖表來源：Condorelli, R. et al. Annals of Oncology. 2019 Mar; 30(3): 365-373.

表三、依據ESCAT量表訂定的乳癌突變類型標靶藥物治療臨床決策分級：層級III-層級IV

圖表來源：Condorelli, R. et al. Annals of Oncology. 2019 Mar; 30(3): 365-373.

參考文獻

1. Mateo, J. et al. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Annals of Oncology. 2018 Sep; 29(9): 1895-1902. Retrieved from https://doi.org/10.1093/annonc/mdy263

2. Condorelli, R. et al. Genomic alterations in breast cancer: level of evidence for actionability according to ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Annals of Oncology. 2019 Mar; 30(3): 365-373. Retrieved from https://doi.org/10.1093/annonc/mdz036