有勁的基因資訊

作者：金漢強/有勁基因

　　標靶治療，目前在非小細胞肺癌(Non small cell lung cancer; NSCLC)晚期臨床治療上已經是重要的標準選項之一。眾多醫學會包括美國國家癌症資訊網(National Comprehensive Cancer Network; NCCN)，美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology; ASCO)，國際肺癌研究協會(International Association for the Study of Lung Cancer; IASLC)等，皆建議應該對美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration; FDA)已通過或正在進行核准中的晚期臨床試驗標靶治療相關生物標記進行檢測；這些生物標記涵蓋範圍至少包括了EGFR變異、ALK融合型、ROS1融合型、BRAS V600E變異、RET融合型、MET擴增、MET 14號外顯子跳讀、ERBB2(HER2)變異、以及KRAS變異。此外，如果要病人進行免疫檢查點抑制劑治療，也需要先針對病人的FGFR與ALK兩個基因進行檢測；這是因為之前就有研究發現，此二基因若曾發生過體細胞突變，採用第一線的酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor therapy)的治療效果會比免疫檢查點抑制劑治療效果更佳。

　　如今在臨床上檢測以上生物標記已成為必行工作。目前的標準生物標記檢測是組織活檢；也就是指醫師從病人身上手術取出癌組織，然後採用這些癌組織進行檢測。但是這種檢測方式在實務上可能會面臨一些困難；比如說，這些生物標記如果要一個個分別檢測，所取得的癌組織檢體量很可能會不足，而且每一項檢測的金額迭加起來也相當不斐。就算是用次世代定序等技術來進行基因組合測試，也會因為癌組織檢體取得不易、以及整體檢測花費時間相對較長而有所受限。2017年的一篇期刊論文¹針對上述限制進行調查研究後指出，在美國，只有不到一成(8%)新診斷出晚期非小細胞肺癌的病人接受過非小細胞肺癌全套完整的生物標記檢測。

　　有勁部落格文章《液態活檢在臨床癌症偵測評估上的應用》中曾提到，液態活檢被視為組織活檢的一種替代應用，目前只有當病人沒有癌組織可用來進行組織檢測時才採用液態活檢。2019年年初有個跨研究機構的臨床試驗⼀NILE(Noninvasive versus Invasive Lung Evaluation trial; 侵入性與非侵入型肺部診斷評估試驗)²，目的是為了證明液態活檢用在非小細胞肺癌檢測上時，效果並不比現行的臨床標準組織活檢差，試圖要扭轉人們對液態活檢的既定印象。以下我們就來看看這個臨床試驗的結果。

　　2019年的這個臨床試驗向癌細胞已轉移但尚未開始進行治療的非上皮型非小細胞肺癌(metastatic non-small cell lung cancer; mNSCLC)病患進行招募；最後共有282個病人符合條件，其中有81.9%為白人。這些病患在治療過程中會根據美國國家癌症資訊網所建議的組織檢測指引進行癌組織檢測，使用到的標準檢測技術包括次世代定序、聚合酶連鎖反應熱點測試、螢光原位雜交或組織免疫染色(FISH/IHC) 、或是桑格測序(sanger sequencing)等等。至於具體的施行方式包括使用何種檢測技術和檢測項目，則由臨床醫師根據患者實際狀況判斷決定。

　　此外，該試驗也採集了病人血液中的游離核酸(cfDNA)，進行液態活檢。該臨床研究將以上這兩種檢測方法所得到的生物標記表現結果做了比對。結果發現，組織檢測結果表現為陽性的病患有60個(佔21.3%)，液態活檢則有77個(27.3%)陽性檢出。組織檢測的陽性病患中有12個人其液態活檢結果顯示「未檢出」；相對的，液態活檢的陽性病患中有29個人的組織檢測為未檢出。如果能結合這兩種檢測，則可將整體檢出率提升48%。該研究只有18%的病患在進行組織活檢時，接受了指引上所建議的完整的生物標記檢測；有些病患可能是因為已經得到陽性檢出結果而未繼續進行其他生物標記的檢測，有些人則是因為檢體不足而無法完成檢測。在液態活檢方面，95%的病患檢體皆順利完成了整套的生物標記檢測。

　　以上數據顯示，液態活檢在美國國家癌症資訊網指引內所建議的生物標記標準檢測上的檢出結果表現，已與組織檢測相仿。同時，由液態活檢與組織檢測各有其獨自檢出的陽性結果來看，這兩種檢測其實具有互補的效果。液態活檢的檢測時間一般來說比組織檢測來的更短，因此也具備了更好的臨床應用價值。

　　整體來說，這個NILE 試驗讓大家體會到液態活檢應用在非上皮型轉移型非小細胞肺癌臨床檢測上的優勢，未來的臨床標準指引也有可能會考慮建議採用液態活檢作為第一線檢測的方式。目前肺癌可說是癌症變異與藥物使用關係研究方面瞭解最明確的癌症之一。如果希望能將液態活檢應用到肺癌以外的其他類型癌症，則還需要更多類似的臨床試驗或研究來累積資訊，以釐清使用液態活檢的是否真有好處。在液態活檢的各種類型裡，採集游離核酸只是其中的一種施行方式，其他例如游離細胞與外泌體(exosome; 或稱胞外體)等等，將來都有可能加入液態活檢增加更多的候選應用；屆時，期待液態活檢能夠幫助到更多的臨床病患，讓病患面對檢測時能輕鬆一些，讓檢測不再成為痛苦負擔。

參考文獻

1. Gutierrez, M.E., Choi, K., Lanman, R.B., et al. Genomic profiling of advanced non-small cell lung cancer in community settings: gaps and opportunities. Clin Lung Cancer. 2017 Nov;18(6):651-659. https://doi.org/10.1016/j.cllc.2017.04.004

2. Leighl, N.B., Page, R.D., Raymond, V.M., et al. Clinical utility of comprehensive cell-free DNA analysis to identify genomic biomarkers in patients with newly diagnosed metastatic non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2019 Aug;25(15):4691-4700. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-0624