作者:陳泳男/有勁基因

 

有一種抗癌藥物─5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil;簡稱5-FU),用在結腸直腸癌、頭頸癌、乳癌,胰腺癌和胃癌治療1已有40餘年,主要作用在體內系統中快速分裂的細胞,除了腫瘤細胞外,還有消化道上皮細胞、及生殖細胞。然而包括5-FU和口服藥Capecitabine等這類氟嘧啶抗癌藥物,耐受性雖然好,卻有30%的機率會對病患帶來嚴重的毒性副作用2,甚至可能致死。一旦病人遭遇嚴重的毒性副作用,不論是必須終止抗癌治療、或住院進行去毒性治療,都會造成醫療費用上的額外負擔3

 

  氟嘧啶藥物之所以會在體內產生毒性,多半和負責氟嘧啶在人體內分解代謝的主要代謝酶「二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidine dehydrogenase; DPD)」其活性降低或消失有關。而造成DPD活性降低或消失最常見的原因,就是負責DPD編碼的DPYD基因發生了突變3

 

  目前有四種DPYD基因的遺傳突變被認為最具臨床相關性,且在統計學上與氟嘧啶藥物的嚴重毒性副作用有顯著的關係;這四種遺傳突變分別是:DPYD*2A(rs3918290, c.1905+1G>A, IVS14+1G>A)、c.2846A>T(rs67376798, D949V)、c.1679T>G(rs55886062, DPYD * 13, I560S)、c.1236G>A(rs56038477, E412E, in haplotype B3),如表一所示4。根據目前的研究證據,帶有這些DPYD雜合突變同位基因的攜帶者(Heterozygous Carrier),他們的DPD活性和正常人比起來都偏低;c.2846A>T、c.1236G>A這兩型帶因者的DPD活性平均下降約25%,DPYD*2A、c.1679T>G這兩型則下降約50%2

 

表一、DPYD基因型與DPD表型的關聯性

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三類不同二氫嘧啶脫氫酶表現型(DPD Likely Phenotype)的人,各自被給予一個基因活性分數(Activity Score)。基因中帶有兩個正常功能DPYD基因的人(Genotypes)被歸類為DPYD正常代謝者(DPYD Normal Metabolizer),其基因活性分數為2;帶有一個無功能或功能低下的DPYD基因的人,為DPYD代謝功能降低者(DPYP Intermediate Metabolizer),基因活性分數為1或1.5;基因中帶有兩個無功能DPYD基因的人,則被歸類為DPYD無代謝功能者(DPYD Poor Metabolizer),基因活性分數0或0.5。(圖表來源:Henrick, L.M. et al. European Journal of Cancer. 2019 Jan; 107:60-67.)

 

 

  荷蘭有一項跨醫學中心的前瞻性研究2,從17家醫學中心共納入了1,103名跨腫瘤類別、曾接受過氟嘧啶藥物治療的病患案例作為臨床研究對象;此研究的重點是評估患者在腫瘤治療期間,發生嚴重氟嘧啶相關毒性副作用的事件頻率。結果數據顯示,相較於DPYD基因正常型的患者,攜帶突變基因的患者遭受氟嘧啶毒性作用的頻率更高。該研究也指出,DPYD基因型鑑定在臨床上可作為例行性的預知檢測;DPYD基因型鑑定的結果,能提供作為醫師判定氟嘧啶藥物安全劑量的參考。由於氟嘧啶藥物是廣泛應用的抗癌藥物,因此該研究也建議,應考慮針對個別病患進行DPYD基因型鑑定以客製化調整氟嘧啶藥物用藥劑量,並將此納為例行治療的新準則。

 

  倫敦癌症中心進行了另一項評估DPYD基因型鑑定作為例行性臨床應用的研究5,讓66位轉移性乳癌(Metastatic Breast Cancer; MBC)病人在接受氟嘧啶藥物治療前,先進行DPYD基因檢測。該研究結論同樣也建議參考預知用的DPYD基因型鑑定可以用來作為臨床上的例行檢測,藉此可降低患者之後遭遇嚴重氟嘧啶藥物毒性副作用的風險。

 

  2019年甫併入有勁基因集團的Elucigene Diagnostics,以QF-PCR為技術核心(詳見有勁基因部落格《螢光定量PCR原理簡介》)開發了DPYD基因型鑑定的快速檢測試劑,並已取得歐洲CE-IVD的認證,可針對會導致DPD活性降低或消失的DPYD基因提供基因型鑑定服務(詳見下表二)1。帶有表二這些基因型的患者,5-FU氟嘧啶藥物對其造成嚴重或致命毒性副作用的風險會大大增加;若能透過基因型鑑定提前篩檢DPD酵素基因的遺傳缺陷,便可幫助預測化學治療的毒性和不良反應1

 

表二、有勁基因集團的DPYD基因型鑑定.

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圖表來源:Yourgene Health. (2019).

 

 

參考文獻

1. Yourgene Health. (2019). Pharmocogenetics- Elucigene DPYD assay is a simple genotyping test that can identify patients with DPD deficiency allowing an alternative treatment to be offered. Retrieved from https://www.yourgene-health.com/pharmacogenetics

2. Henricks, L.M. et al. DPYD genotype-guided dose individualization of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a prospective safety analysis. Lancet Oncology. 2018 Nov; 19(11):1459-1467. Retrieved from https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30686-7

3. Henrick, L.M. et al. A cost analysis of upfront DPYP genotyping guided dose individualization in fluoropyrimidin-based anticancer therapy. European Journal of Cancer. 2019 Jan; 107:60-67. Retrieved from https://doi.org/10.1016/j.ejca.2018.11.010

4. Amstutz, U. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for dihydropyrimidine dehydrogenase genotype and fluoropyrimidine dosing: 2017 update. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2018 Feb; 103(2):210-216. Retrieved from https://doi.org/10.1002/cpt.911

5. Stavraka, C. et al. Clinical implementation of pre-treatment DPYD genotyping in capecitabine-treated metastatic breast cancer patients. Breast Cancer Research and Treatment. 2019 Jun; 175(2):511-517. Retrieved from https://doi.org/10.1007/s10549-019-05144-9

 

 

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