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作者：趙宇翔/有勁基因

新生兒溶血症(Hemolytic disease of the fetus and newborn, HDN)

    孕婦和胎兒的血型不合時，由於胎盤的阻隔保護，一般是不會造成問題的；但如果母體因某些原因接觸到不同血型抗原，誘導產生的IgG抗體再通過胎盤進入胎兒體內結合紅血球上的對應抗原，就會引發胎兒的免疫反應，造成溶血，這就是所謂的「新生兒溶血症」；輕者產生貧血、黃疸等症狀，尚可透過光照或是其他積極治療去控制病情，重者則有終身神經系統損壞的後遺症，甚至會危及胎兒性命。

新生兒溶血症的概況、常規診斷與預防方法

　　人類的血型系統目前已知有36種。歐美人種的Rh陰性血型人口分布達15%，比亞洲人種(0.3%)高很多，因此臨床上因為「Rh陰性母親懷有Rh陽性胎兒」而引發新生兒溶血症(簡稱Rh-HDN) 的比例，歐美地區較亞洲高出很多。而且，Rh-HDN的症狀通常較嚴重，因此Rh-HDN對歐美孕婦造成的影響也比在亞洲來得大。然而，「母胎的ABO血型不合」也有可能會引發新生兒溶血症(簡稱ABO-HDN)，只不過多數胎兒是在出生後才出現輕微病症。儘管在亞洲，母胎ABO血型合不合的檢測並未列入常規產檢項目中，但ABO-HDN可能帶來的潛在風險依然不容忽視。關於ABO-HDN的產前診斷，目前是於妊娠期以病史、血型檢測、抗體檢測等資訊作為診斷的依據。

    至於歐美，為了預防及追蹤，Rh-HDN已被列入常規產檢項目。目前的檢測方式是為Rh陰性產婦於懷孕前及妊娠期定期進行血液檢測，看看血液中是否出現Rh血型的D抗原抗體(anti-D)，並留意胎兒在孕期中、後期是否出現水腫現象；同時也會在第三孕期與產後、以及針對孕期中曾有出血、流產、或做過羊膜穿刺等可能接觸到RhD抗原的情況，施打抗Rh因子球蛋白(Rho(D) immune globulin)進行預防治療。這裡所施打的抗Rh因子球蛋白是抗D免疫球蛋白(anti‑D immunoglobulin)，可以有效抑制母體接觸到RhD抗原後發生的後續抗體反應(sensitisation)。

　　歐美自從將Rh-HDN納入常規產前診斷、並普遍施行為孕婦注射抗Rh因子球蛋白的預防療法之後，因新生兒Rh-HDN而引起的母體抗體致敏率從16%降至0.17%-0.28%甚至到0.1%以下。不過，此種作法雖然效果顯著，卻有潛在的問題：(1)抗Rh因子球蛋白為有限資源，造價昂貴，只能提供必要的使用，不宜濫用。(2)抗Rh因子球蛋白是由人體血漿製成，雖經過處理，病原體還是可能存在，仍有疾病感染風險¹。因此勢必要開發更多更好的Rh-HDN診斷工具，以減少抗Rh因子球蛋白的非必要使用。

檢測技術的突破

    胎兒RhD抗原基因型的高通量非侵入性產前檢測(High-throughput non‑invasive prenatal testing for fetal RHD genotype)¹是以即時定量聚合酶鏈鎖反應(real-time quantitative polymerase chain reaction；簡稱RT-PCR或qPCR)為技術基礎的檢測，可在懷孕初期為Rh陰性血型孕婦檢測血漿中胎兒游離DNA (cell free fetal DNA, cffDNA)是否帶有RHD這個血型抗原基因，以便判斷胎兒的Rh血型；如此一來，就不必用到昂貴的抗Rh因子球蛋白，同時也可避開因為使用抗D免疫球蛋白而伴隨來的感染風險。此外，提前得知胎兒的Rh血型，可望降低Rh陰性孕婦對未來新生兒可能發生溶血症的潛在焦慮。醫療單位可以提供孕婦相關資訊，協助其了解情況以決定是否仍要接受抗D免疫球蛋白療法。

　　以英國為例，2015年時，英國國家健康與照護卓越研究院(National Institute for Health and Care Excellence, NICE)統整歐洲數篇研究報告，分析「胎兒RhD抗原基因型的高通量非侵入性產前檢測」這個技術的準確性與效果，並於2016年提出醫療指引，建議將此檢測拿來作為產前抗D免疫球蛋白療法之外的另一個經濟有效的替代選項²。2018年，英國國家衛生研究院(National Institute for Health Research; NIHR)在分析整理數篇相關研究報告並做出技術評估後做出結論，贊成在孕期滿11周後，可以採用「胎兒RhD抗原基因型的高通量非侵入性產前檢測」取代經常性的抗D免疫球蛋白療法；如此一來，每10萬個這類懷孕案例可省下48萬5千到67萬1千英鎊的資源耗費。

　　至於多胎妊娠是否適用「胎兒RhD抗原基因型的高通量非侵入性產前檢測」目前尚不清楚。此外，這項檢測目前僅能針對白人女性使用；這是因為不同人種的Rh血型基因型態有所差異，好比Rh血型為陰性的非裔族群中就有6成6的人帶有無功能的RHD基因，也就是偽基因(pseudogene)。因此，為其他人種研發適用的胎兒RhD抗原基因型產前檢測技術，將會是重要的課題¹。

產前胎兒血型檢測的未來可能性

    隨著次世代定序 (Next generation sequencing; NGS)應用技術的成熟，2018年市面上已出現多種應用NGS技術開發出的血型基因分型(NGS for blood group genotyping)產品，其在抗原篩檢上的準確度也已經普遍獲得認可³。以NGS為基礎的NIPT檢測技術也是不斷地在發展，準確性持續提升並可被反覆驗證。雖然現今市面上尚未推出結合NIPT與產前胎兒血型檢測的服務，但已有小規模試驗的研究報告指出，未來預期可為9成5的O型受檢孕婦提供可靠的胎兒ABO血型檢測。檢測結果不但能作為臨床診斷的參考，檢測技術發展成熟後也可望投入市場，加入新生兒溶血症預防與追蹤治療的陣容。⁴。

參考資料

1. Yang, H., et al. High-throughput, non-invasive prenatal testing for fetal rhesus D status in RhD-negative women: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2019, Feb; 17(1):37. Retrieved from

https://doi.org/10.1186/s12916-019-1254-4

2. National Institute for Health and Care Excellence. (2016 Nov 9). High-throughput noninvasive prenatal testing for fetal RHD genotype. London, UK. ISBN: 978-1-4731-2156-0. Retrieved from  https://www.nice.org.uk/guidance/dg25/resources/highthroughput-noninvasive-prenatal-testing-for-fetal-rhd-genotype-pdf-1053691935685

3. Wu, P.C., et al. Blood group genotyping goes next generation: featuring ABO, RH and MNS. ISBT Science Series. 2018, Aug; 13(3):290-297. Retrieved from https://doi.org/10.1111/voxs.12426

Rieneck, K., et al. (2020). Next Generation Sequencing-Based Fetal ABO Blood Group Prediction by Analysis of Cell-Free DNA from Maternal Plasma. Transfusion Medicine and Hemotherapy. 2020 Jan; 47(1):45-53. Retrieved from https://doi.org/10.1159/000505464