作者：陳崇斌/有勁基因
7年前，好萊塢女星安潔莉娜裘莉透過基因檢測發現她身上的BRCA1基因有缺陷，加上其有家族性乳癌遺傳病史，為了降低罹患癌症的風險，她毅然決定對另一側健康乳房、卵巢和輸卵管都一併做了預防性切除；這件事情在當時引起廣泛熱烈的討論，甚至登上了時代雜誌的封面(圖一)，其影響還被冠上「安潔莉娜效應(The Angelina Effect)」這個特別的稱呼。於是，BRCA1/2檢測在當時一躍成為預防醫學與個人化醫療的代名詞，所產生的後續影響至今仍餘波盪漾1。
圖一、2013年時代雜誌封面
2013年時代雜誌以安潔莉娜裘莉做為封面，預防醫學與個人化醫療的意義被大幅報導。(圖片來源: TIME Magazine. 2013 May 27. Cover credit: Photograph by Melodie Mcdaniel / Trunk Archive)
BRCA1與BRCA2基因都是腫瘤抑制基因(tumor-suppressor gene)，其功能是透過同源重組(Homologous Recombination; HR)這個機制來修補DNA雙股上的基因損壞(Double-Strand Breaks; DSB)。雖然人體細胞針對DNA發生雙股損壞時，有多種修補的因應機制，但唯有透過同源重組機制去進行修補，才能達到較高的正確度；由此可知，BRCA1與BRCA2這兩個腫瘤抑制基因在DNA修補上扮演著相當重要的角色(詳見下圖二)。換句話說，BRCA1或 BRCA2基因一旦有缺陷，就無法正確地去修復體細胞中雙股發生損壞的DNA，於是引發腫瘤的機會便大大提高2,3。因此，能分析基因是否發生缺陷的BRCA1/2基因檢測，可提前預測罹患癌症的風險，幫助受檢者及醫療單位選擇適當的治療或預防計畫，例如定期接受MRI追蹤、或接受化學性預防(chemoprevention)都能有效降低晚期癌的發生率2,3。
圖二、DNA雙股損壞的修補機制
DNA雙股上基因損壞(Double-Strand Breaks; DSB)的修補機制目前已知有三種，其中BRCA1與BRCA2基因是透過同源重組(Homologous Recombination; HR)的機制來進行修補(如圖下右所示)。(圖片來源：Noordermeer, S.M. et al. Trends Cell Biol. 2019 Oct; 29(10):820-834.)
弔詭的是，和癌症發生有關的BRCA1/2基因缺陷，另一方面卻也為癌症標靶藥物的研發開啟了一道曙光。2019年的研究發現4，乳癌或卵巢癌病人身上如果有BRCA基因缺陷，在給病人投以標靶藥物—PARP(poly ADP- ribose polymerase)抑制劑之後，帶有BRCA基因缺陷的癌細胞便會因為無法修復癌細胞自己的DNA而死亡，於是達到腫瘤治療的效果，如圖三所示。PARP抑制劑中最著名的是Olaparib，美國FDA已經核准使用Olaparib去治療有BRCA基因缺陷的卵巢癌病人(表一)，也就是說，有BRCA1/2基因缺陷的癌症病患反倒多了一種治療選擇。
PARP抑制劑為標靶藥物研發開闢了新天地，各大藥廠紛紛投入此類藥物的開發(表一) 4。回顧這10年來的發展，BRCA1/2基因檢測的臨床應用愈加廣泛，不但不再限於預防醫學，還步入了精準用藥的領域，基因檢測實已悄悄走進了人們的生活中。
圖三、PARP抑制劑會讓DNA雙股產生斷點
PARP抑制劑會讓DNA的雙股都產生斷點(DSB)，BRCA基因有缺陷的細胞將無法修復這個DNA雙股上的損壞，導致細胞的死亡。(圖片來源：Noordermeer, S.M. et al. Trends Cell Biol. 2019 Oct; 29(10):820-834.)
表一、PARP抑制劑藥物列表
PARP抑制劑這類標靶藥物的開發，儼然成為藥廠的兵家並爭之地。值得注意的是，表格中有多項藥物都適用於有BRCA1/2基因缺陷的癌症病人治療。(表格來源：Hou, W.H. et al. Mutat Res. 2019 Apr-Jun; 780: 82-91.)
參考文獻
1. Park A. (2013 May 27). The Angelina Effect. TIME magazine. Vol. 181, No. 20. Retrieved from http://content.time.com/time/covers/asia/0,16641,20130527,00.html
2. Venkitaraman, A.R. Linking the cellular functions of BRCA genes to cancer pathogenesis and treatment. Annu Rev Pathol. 2009; 4:461-487. Retrieved from https://doi.org/10.1146/annurev.pathol.3.121806.151422
3. Noordermeer, S.M. et al. PARP inhibitor resistance: a tug-of-war in BRCA-mutated cells. Trends Cell Biol. 2019 Oct; 29(10):820-834. Retrieved from https://doi.org/10.1016/j.tcb.2019.07.008
4. Hou, W.H. et al. Poly-ADP ribosylation in DNA damage response and cancer therapy. Mutat Res. 2019 Apr-Jun; 780:82-91. Retrieved from https://doi.org/10.1016/j.mrrev.2017.09.004
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