有勁的基因資訊

作者：張凱迪/有勁基因

愛滋病是由愛滋病毒所引起的疾病，全世界目前共有3,600萬個被HIV感染的病患，而新感染者每年約有180萬人次。目前愛滋病毒感染仍無法治癒，但感染者只要像糖尿病和高血壓患者那樣，長期耐心持續服藥，便能控制病情。現在治療愛滋病的藥物有二十多種，但由於HIV病毒基因體中的反轉錄酶(RT)與蛋白酶抑制酵素(PR)有突變率高及基因容易重組的特性，所以HIV病毒很容易對藥物產生抗藥性，HIV病患因此需要同時投以多種組合的複方藥物來進行治療。由於病毒的這種抗藥特性，治療用的藥物需要不斷研發更新；假如能在HIV藥物研發階段便得以阻止病毒因其生化活性結構抑制區發生突變而導致抗藥性，可降低試藥實驗需求，縮短藥物研發的週期。目前已有許多研究是針對感染人數較多的HIV-1其基因序列突變資訊，去想方設法模擬序列與抗藥性之間的關係，並同時預測藥理活性是否是造成抗藥性容易出現的原因。

HIV病毒對單一或複方藥物抗藥性的預測，在研發抗反轉錄病毒藥物的藥性和安全性時很重要。現今許多研究單位對臨床試藥階段小型藥物分子與標的蛋白交互作用的大量資料都有做了整理。這些資料主要記錄了不同HIV病毒株上的一些基因序列或是分子結構特性⼀像是病毒核心蛋白中的反轉錄酶、蛋白酶抑制酵素、嵌合酶(integrase)等等，為的是研發與檢測新的計算方式，以分析所有HIV序列變異和抗藥性之間的關係，來發現新的抗藥性機轉。

以前用基因序列做預測時，會採多重序列比對(multiple alignment)的方式去尋找「保留性比較高」的序列(我們一般稱之為「序列描述符(sequence descriptor)」)來代表某一類型的序列。這個做法雖然能降低運算資源耗費的門檻，卻也讓一些序列特徵被忽略掉了；因為在透過多重序列進行比對時，一般來說，序列比對錯誤的可能性也會一起被帶入。隨著新世代硬體及機器學習演算法的改善，現今許多研究已經不再使用序列描述符，而是直接利用「完整保留細節的序列」來搜尋與抗藥性相關的特徵序列。高品質和高完整度的資料是決定預測結果好壞的關鍵；史丹佛大學就有一個HIVDB資料庫(https://hivdb.stanford.edu)，專門紀錄不同HIV亞種的完整序列對於不同機轉藥物的抗藥情況，像這就可以提供作為一個效果好的機器學習訓練資料來源。

Pfizer標靶藥物學副總Morten Sogaard認為在藥庫開發的發展上，人工智慧可以在三個面向提供協助。第一、利用成熟的人工智慧技術來輔助藥物開發時相關文獻的探勘、或是安全性評估的法規整理；文字探勘技術可快速大略地將開發中的藥物進行安全性等級分類。人工智慧的另一項成熟技術⼀影像辨識，則可直接用來分類檢體組織的病變數量或是癌細胞類型等狀態，並分辨各種醫學影像與藥物之間的病理作用關係。在動物實驗或是臨床試藥時，斑點、顏色等醫學影像的辨識還可以解析細胞或組織中的生物生理訊號以及代謝路徑的變化，在藥庫開發的初期階段很有幫助。

人工智慧可以協助藥庫開發的第二個面向是藥物設計，利用化學結構來推測藥物本身的藥性。電腦輔助的藥物設計其實早已行之有年，利用化學去模擬分子鍵結結構則是目前比較成熟的領域。一些其他時下的新興人工智慧技術還可以加速利用更多的資料來幫助預測。

第三個面向是利用人工智慧，透過代謝資料庫所記錄的代謝路徑以及遺傳變異的資料去了解藥物治療的生理代謝機制；Morten Sogaard認為這是人工智慧最能夠幫忙的領域。要是我們無法對組織或細胞在尚未罹病、已罹病、以及投藥後下游代謝的藥物反應生理狀態和變化過程有所了解，則約有5到6成的第二期臨床藥物試驗可能會因此失敗。可望解決這個問題的辦法，則是利用資料庫的大量遺傳變異資料去找出諸如轉錄體(transcriptomics) 表現量在不同病患投以相同藥物治療後的共同變異和性狀變化。這些變異和性狀變化對臨床試驗的結果具有決定性的影響。

人工智慧輔助藥物開發的成功關鍵和其他領域一樣，皆需要高品質和高完整度的資料來作為訓練資料。新興人工智慧工具與演算法、加上資料逐漸完整的資料庫(例如：美國Human Cell Atlas這類彙整了人類各種臨床、生理與基礎科學的資料庫、或是其他的大型生物資料庫)，則將會是人工智慧下一個要擴展的領域。

參考文獻

1. Tarasova, O. et al. A Computational Approach for the Prediction of HIV Resistance Based on Amino Acid and Nucleotide Descriptors. Molecules. 2018 Oct 24; 23(11), 2751-2763. Retrieved from https://doi.org/10.3390/molecules23112751

2. Borfitz, D. (2019, May 8). AI In Real-World Drug Discovery: The Experts Weigh In. Bio-T World. Retrieved from https://www.bio-itworld.com/2019/05/08/ai-in-real-world-drug-discovery-the-experts-weigh-in.aspx