有勁的基因資訊

作者：陳泳男/有勁基因

　　自然流產(Miscarriage)的定義是指：懷孕滿24週前的孕期間，因胚胎自發性脫離母體所導致的妊娠中止。如果孕史中曾連續發生兩次或兩次以上的自然流產，流行病學研究將這類型症狀定義為「習慣性流產(Recurrent Miscarriage; Recurrent Pregnancy Loss)」^1、2。習慣性流產對於希望懷孕的夫妻而言，在心理和生理上都會造成莫大的創傷；因此美國生殖醫學會建議孕婦在發生三次流產情形時，就應該進行完整的評估²。

　　大多數習慣性流產的致病原因不明，但約有1到2成的流產和胎兒染色體異常有關，例如染色體非整倍體變異、致病性基因拷貝數異常或孟德爾遺傳疾病等遺傳問題³。根據統計，半數發生於第一孕期的習慣性流產是由染色體異常(主要為染色體非整倍體異常)所引起，其中最常見的是三染色體，佔流產病例所有染色體異常案例的6成¹。三染色體的發生機率和懷孕的年齡有關。35歲以下的婦女，於孕期的第6至12週發生流產的機率在9%到12%之間；超過35歲後，三染色體異常的機率就會增加，流產風險也會提高。40歲以上的孕婦，一般估計高達半數有流產可能。

　　孕婦流產後，體內最常見的三染色體妊娠產物(Products of conception, POC)是第16號染色體；但第13、15、18、21和22號染色體的三染色體也很常見。其他常見的染色體異常則包括Ｘ染色體的三染色體和單倍體，在所有異常中分別佔比20%和15% (如圖一所示)⁴。

圖一、孕婦流產後妊娠產物中所檢測到的染色體變異情況

46, N代表正常結果；Autosomal Trisomy代表體染色體三倍體，+16代表第16號染色體三倍體；45,XO代表先天性染色體缺失；Triploidy代表染色體三倍體；Other代表其他染色體缺失。圖片來源：Elucigene.com. (2015, July, adapted from Gardner and Sutherland, 3rd Edition).

　　今年9月新英格蘭期刊發表的一篇文章²針對美國衛生研究院SCRN (Stillbirth Collaborative Research Network)資料庫所納入的246個流產病例的胚胎組織基因，利用外顯子定序(Whole Exon Sequencing)去確認外顯子中發生單核苷酸變異以及小片段基因插入或缺失的頻率。研究人員根據美國醫學遺傳與基因體學會(American College of Medical Genetics and Genomics; ACMG)的檢測指引，在246個流產病例中的15例(6.1%)檢測到7個已知和流產發生有關的基因，並在6個病例(2.4%)中檢測到6個和phenotypic expansion高度相關的疾病基因。其實在更早之前的另一篇細胞遺傳學分析報告⁵就有指出，透過染色體核型分析，在246個流產病例中的17例(6.9%)發現胚胎組織基因有染色體非整倍體變異的情況，微陣列分析則在7個病例(2.6%)檢測到致病性的基因拷貝數異常；現在再透過外顯子定序的分析，確認有18%的流產和已知的基因異常有關聯。因此，外顯子定序分析確可協助進一步暸解流產的原因，為有這方面問題的家庭提供更完善的諮詢。只不過外顯子定序分析的費用較高，侷限了其在流產病例評估應用上的普遍性³。

　　2019年甫併入有勁基因集團的Elucigene Diagnostics，以QF-PCR為技術核心(詳見有勁基因部落格《螢光定量PCR原理簡介》)並使用CE基因分析儀(CE Genetic Analyzer)，開發出習慣性流產的快速檢測試劑Elucigene QST*R-PL(Pregnancy Loss Kit) ¹。此試劑可應用在一般性的體外定量診斷，能同時檢測6個常見與流產相關的染色體倍數變異，包括13號染色體三倍體(巴陶氏症)、15號染色體三倍體、16號染色體三倍體、18號染色體三倍體(愛德華氏症)、21號染色體三倍體(唐氏症)和22號染色體三倍體，以及Ｘ和Ｙ性染色體檢測。這些染色體檢查可用來評估習慣性流產的發生機會，以作為進一步遺傳諮詢及診斷的參考依據。

表一、有勁基因集團的習慣性流產染色體診斷

圖表來源：Elucigene.com. (2015, July).

參考文獻

1. Yourgene Health. (2019). Reproductive Health: Pregnancy Loss. Retrieved from https://www.yourgene-health.com/reproductive-health/pregnancy-loss

2. American Society for Reproductive Medicine. (2008, Aug). Recurrent Pregnancy Loss. Retrieved from https://web.archive.org/web/20150403170107/https://www.asrm.org/FACTSHEET_Recurrent_Pregnancy_Loss/

3. Stanley, K.E. et al. Causal Genetic Variants in Stillbirth. N Engl J Med. 2020 Aug;383:1107-1116.. Retrieved from https://doi.org/10.1056/NEJMoa1908753

4. Elucigene.com. (2015, July). Recurrent Pregnancy Loss Analysis. (B0005 Qstr-Pl A4 4pp Brochure.indd 1-4)

5. Landrum, M.J., et al. ClinVar: public archive of relationships among sequence variation and human phenotype. Nucleic Acids Res. 2014 Jan;42(D1):D980-D985. Retrieved from https://doi.org/10.1093/nar/gkt1113