作者：黃啓銘/有勁基因

 

新型冠狀病毒肺炎(Covid-19)疫情自2020年至今肆虐全球，由於有效的治療藥物及療法未問世，注重個人衛生與疫苗注射仍是目前防範新冠肺炎的黃金標準；然而狡猾的新冠病毒(SARS-CoV-2)仍不斷突變，以致疫苗保護力不如預期。世界衛生組織迄今已經追蹤研究的變異病毒株就有9種1，新冠疫情預期還會持續並演變成人類與病毒的長期攻防戰；該如何有效分配醫療資源使之不致耗竭已然成為新冠疫情防疫的重要課題之一。

 

各式各樣的新冠肺炎相關研究中，「新冠肺炎重症與基因體之間的關聯性」是研究人員感興趣的主題之一。一般來說，年長者與慢性病患者被新冠病毒感染後比較容易引發重症2 ； 而年輕人就算看似身強體壯，被感染後，也可能因為自身的基因較具「易感性」而引發重症3。究竟什麼樣的人其基因較具易感性呢？關於這方面的研究，目前針對ACE2 (血管收縮素轉化酶2)、人類白血球抗原(HLA)、以及血型等三類標的基因有較多深入的探討4。以下就來為大家一一介紹。

 

ACE2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2；血管收縮素轉化酶2)，是RAS (renin-angiotensin system；腎素-血管收縮素系統) 的一部分，其作用在維持人體體液的平衡；不巧的是，ACE2剛好也是新冠病毒藉以進入人類細胞的細胞膜表面受體。ACE2的轉化酶活性已知和病毒的感染力有正相關的表現5。根據Cao等人的研究6，ACE2基因上面目前已經發現4個對ACE2活性有影響的SNP(single-nucleotide polymorphism；單核苷酸多型性)變異位點。有一小部分的人，因為他們的ACE2基因上發生了這些SNP位點變異，以致ACE2活性降低，卻正好因此比較能抵禦新冠病毒的入侵。另一方面，ACE2的表現基因就位於X染色體上，由於女性帶有兩個X染色體，因此相較於男性，女性ACE2基因發生SNP位點變異的機率就比較高，這或許有助解釋為何女性感染新冠肺炎或因此引發重症的比例比男性來得低的原因4。

 

HLA (Human Leukocyte Antigen；人類白血球抗原)又稱MHC (Major Histocompatibility Complex；主要組織相容性複合體)，其與人類免疫反應和免疫調節有關，在多種病毒的感染機制中皆佔有一席之地。Langton研究團隊在今年四月發表的論文中指出7，特定的HLA對偶(等位)基因會影響人類受病毒感染引發新冠肺炎重症的機率。他們利用次世代定序(NGS)分析了兩群歐裔族群的HLA基因型，一群為新冠肺炎重症患者，另一群為血液抗體呈陽性的無症狀帶原者。研究結果發現，無症狀帶原者的基因中帶有HLA-DRB1*04:01對偶基因的比例是重症者的3倍。換言之，基因中若帶有HLA-DRB1*04:01對偶基因，似乎能夠預防重症的發生，甚至不會出現症狀。

 

上述ACE2與HLA研究著重的是基因型研究，下面的第三種研究目標則是探討血型與新冠肺炎重症出現的關係，屬於表現型研究。2020年6月一篇發表於NEJM的研究8，收集了來自西班牙與義大利的新冠肺炎重症患者共1,980例，對照組為2,381位健康民眾、輕症或無症狀的新冠病毒帶原者。將這些人的血液進行全基因定序後的結果顯示，9號染色體基因座(genetic locus)9q34.2上rs657152位點A或C的單核苷酸多型性變異，與新冠肺炎重症的發生有顯著關聯；而這個9q34.2剛好也是決定ABO血型的基因座。該研究的分析數據發現，A型血型患者得到新冠肺炎後轉為重症的風險高於其他血型患者；O型血型患者則相對上有較高比例為輕症，甚至是成為無症狀帶原者。這個結果與中國與丹麥的另兩個研究不謀而合9, 10。

 

新冠肺炎的症狀與一般感冒或流感比較類似，雖然致死率不若SARS及MERS，但患者在不同病程下均具有傳染力，且一旦發展為肺炎或呼吸道窘迫症候群等急性症狀時，一時暴增的重症病患會造成醫療體系負擔，甚至讓醫療體系崩潰11。儘管目前已經有多種疫苗陸續推出，但新冠肺炎所帶來的風暴，現階段還未得見晴朗之日。基因易感性研究除了能幫助預測新冠肺炎感染後的疾病嚴重程度，未來萬一新冠肺炎不幸流感化，對於疫苗研發應用、疫苗施打順序、以及醫療分配資源也能提供重要的參考價值。

 

參考資料

1、World Health Organization. (2021 Sep). Tracking SARS-CoV-2 variants. Retrieved from https://www.who.int/en/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants/

2、Health Matters. (2021 Sep). COVID-19: Why is it mild for some, deadly for others? Retrieved from https://healthmatters.nyp.org/covid-19-and-disease-severity/

3、Kaiser, J. (2020 Mar). How sick will the coronavirus make you? The answer may be in your genes. Scienceinsider. Retrieved from http://doi.org/10.1126/science.abb9192

4、鄭博仁，陳志榮，林奏延。透過基因醫學研究找尋重症新型冠狀病毒疾病的易感者。台灣醫界雜誌。2020 Aug; 63(8):30-33。檢自：https://www.tma.tw/ltk/109630806.pdf

5、Reindl-Schwaighofer, R. et al. ACE2 Elevation in Severe COVID-19. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2021 May; 203(9):1191-1196. Retrieved from https://www.atsjournals.org/doi/pdf/10.1164/rccm.202101-0142LE

6、Cao, Y. et al. Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Discovery. 2020 Feb; 6:11-14. Retrieved from https://www.nature.com/articles/s41421-020-0147-1.pdf

7、Langton, D.J. et al. The influence of HLA genotype on the severity of COVID-19 infection. HLA. 2021 Apr; 98:14-22. Retrieved from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/tan.14284

8、Franke, A. et al. Genomewide association study of severe Covid-19 with respiratory failure. N Engl J Med. 2020 Oct; 383(16):1522-1534. Retrieved from https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2020283

9、Barnkob, M.B. et al. Reduced prevalence of SARS-CoV-2 infection in ABO blood group O. Blood Advances. 2020 Oct; 4(20):4990-4993. Retrieved from https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020002657

10、Zhao, J. et al. Relationship between the ABO Blood Group and the COVID-19 Susceptibility. medRxiv. 2020 Mar; 20031096. Retrieved from https://doi.org/10.1101/2020.03.11.20031096

11、張金堅等。新冠肺炎(COVID-19)的免疫學探討。台灣醫界雜誌。2020 Oct; 63(10):13-26。檢自：https://www.tma.tw/ltk/109631004.pdf

 

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