近年來,NIPT非侵入性產前染色體檢在臨床上已被大量的應用,因不需做羊膜穿刺,且僅須懷孕十週以上即可檢測,又加上NIPT具有高度正確性99%以上,因此讓許多孕婦多了一個可以更安心的選擇。不過,國際上對於NIPT的定位仍然屬於篩選性質,而非作為診斷的唯一依據,目的在於篩選出較有可能懷有染色體套數異常胎兒的孕婦,並即早讓醫師判斷是否需要進行進一步侵入性檢查及安排後續的醫療計畫。

當NIPT結果是檢出或高度風險時,就代表胎兒一定是染色體套數異常嗎? 答案是否定的。如果以PPV1 (定義如下圖一)表示檢出或高度風險結果的正確性,依照研究2,3,4,NIPT的PPV最低40%到最高80%,代表針對被NIPT認定為positive的群組中,並非一定都是懷有染色體異常之胎兒。

圖一

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從這些不同團隊的研究也發現,PPV差異幅度很大,從40%到80%,有專家甚至指出5,每個positive孕婦的PPV也都會不一樣。所以如果單就NIPT 的結果來判斷孕婦懷有染色體套數異常胎兒的機率可能是不充足的,有些研究指出6,7,至少也需要將priori risk (原始風險值:評估孕婦年齡、胎兒頸部透明帶等因素所估算出的風險值)納入評估,才能獲得較為客觀的風險機率。

Birgit研究團隊8近期開發出綜合各項因素,提出了一個可以計算出屬於個人風險 (personalised a posteriori risk, PPR)的計算方式 (公式如下圖二),

圖二

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並於網頁上提供了可以計算風險機率的工具,該工具考量了胎兒DNA於孕婦血漿中的比例、NIPT資料庫的變異係數、NIPR結果中的 Z score及priori risk。網頁為http://www.niptric.eu/

一般而言,當NIPT的z score超出3以上,就會被判定為檢出或是高度風險,然而,醫師看到報告時,並無法了解真正的風險值為何,有多少的可能性孕婦真的懷有異常的胎兒等資訊,但如果使用上述的網頁,配合priori risk,便能獲得可能的機率值 (如下圖三),除此之外,可以發現即使是一樣的 z score,對於不同的priori risk,獲得的PPR風險值也會不同。

圖三

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除了priori risk之外,fetal DNA (胎兒DNA佔孕婦血漿DNA中的比例)也是影響風險評估的關鍵,據研究指出9,fetal DNA下降,導致定序到的DNA大部分都是屬於孕婦本身,如果維持一般的判定標準可能會是偽陰性,因此需要將z score判斷標準變更嚴格,所以評估PPR的公式中,也將fetal DNA納入評估的因素 (如下圖四),當priori值固定,但fetal fraction變低時,一樣的z score會得到較高的風險值PPR。

圖四

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為評估此計算方式的正確性,經過209個樣品的分析,其中14個樣品NIPT z score大於3,且這些樣品都經羊膜穿刺確認結果或已出生,其中大部分被確認為染色體異常的樣品PPR為99.9%,有三個後來被確認為正常胎兒的PPR為4~36%,其中一個案例是有mosaic的特殊狀況,其PPR為40%,結果也顯示這個綜合性的評估工具是符合後續驗證的結果 (如下圖五)。

圖五

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當醫師或孕婦收到了檢出或高度風險的NIPT結果時,NIPTRIC網頁工具提供了醫師與受檢者綜合性評估的風險值,雖然檢出或高度風險的NIPT結果一般都建議進行羊膜穿刺確認結果,但PPR風險值仍可供醫師與孕婦更多資訊以評估後續檢查及處置策略,

 

參考文獻:

  1. 1.  https://en.wikipedia.org/wiki/Positive_and_negative_predictive_values
  2. 2. Bianchi, D. W. et al. CARE Study Group.DNA sequencing versus standard prenatal aneuploidy screening. N Engl J Med. 370, 799–808 (2014).
  3. 3. Norton, M. E. et al. Cell-free DNA Analysis for Noninvasive Examination of Trisomy. N Engl J Med. 23, 372(17), 1589–97 (2015).
  4. 4. Wang, J. C. et al. Discordant noninvasive prenatal testing and cytogenetic results: a study of 109 consecutive cases. Genet Med. 17(3), 234–6 (2014).
  5. 5. Borrell, A., Stergiotou, I. & Cell-free D. N. A. testing: inadequate implementation of an outstanding technique. Ultrasound Obstet Gynecol. 45(5), 508–11 (2015).
  6. 6. Morain, S., Greene, M. F. & Mello, M. M. A new era in noninvasive prenatal testing. N Engl J Med. 369, 599–601 (2013).
  7. 7. Morain, S., Greene, M. F. & Mello, M. M. A new era in noninvasive prenatal testing. N Engl J Med. 369, 599–601 (2013).
  8. 8. Bianchi, D. W. et al. Genome-wide fetal aneuploidy detection by maternal plasma DNA sequencing. MatErnal BLood IS Source to
  9. 9. Accurately diagnose fetal aneuploidy (MELISSA) Study Group. Obstet Gynecol. 119, 890–901 (2012).
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