作者:徐嘉妤/有勁生物科技

 

  乳癌是我國婦女癌症發生率最高的癌症。據衛生署統計,台灣女性當中每年罹患乳癌的約有1萬多名,死於乳癌的約有2千名;死亡率位居婦女癌症第四位(12.0/每十萬人)。預防勝於治療,如能早期發現罹患乳癌並接受適當治療,5年存活率可達90%以上。

 

  《Science Translational Medicine》雜誌最近發表了一篇論文,指出肥胖的乳癌患者對「血管內皮細胞生長因子抑制療法(Anti–vascular endothelial growth factor therapy; anti-VEGF therapy)」的反應相對較差(見圖一)。該研究首次發現肥胖與伴隨其來的發炎因子和細胞生長因子,會使得癌細胞對此治療方法產生抗藥性,證明肥胖確會影響這種療法的成效。

 

 

圖一、小鼠模式腫瘤組織壞死分布圖與百分比

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右圖為使用anti-VEGF治療過的小鼠腫瘤組織;左圖是對照組。脂肪細胞少的區域,可見其腫瘤組織壞死的比例高於脂肪細胞豐富的區域。(圖片來源:Incio, J., et al. Sci Transl Med. 2018 Mar. 14; 10(432):eaag0945.)

 

 

  腫瘤生長需要大量血管輸送血液以提供營養。血管內皮細胞生長因子VEGF在體內可誘導血管新生,VEGF一旦過多,血管就會異常增生,促進腫瘤的生長。Bevacizumab是一種anti-VEGF,它是基因重組的仿人類單株抗體,既帶有人類單株抗體的架構區(framework regions),也帶有能與VEGF結合的仿人化鼠抗體上的抗原結合區(antigen binding regions)。Bevacizumab的結構和細胞表面同樣能與VEGF結合的VEGF受體(VEGFR)雷同,故而可跟VEGF受體互相競爭,阻礙並減少VEGF與細胞表面受體成功結合的機會,從而抑制VEGF誘導血管內皮細胞生長的作用。過去許多研究都曾指出Bevacizumab這個Anti-VEGF可以有效降低病人血中VEGF的濃度,並有效抑制多種癌症細胞株的生長。

 

  然而,美國FDA於2011年11月卻移除了Bevacizumab在乳癌治療上的應用,原因在於此藥並無法提高多種癌症(包括乳腺癌)患者的「存活」機會。根據早先的研究,乳癌肥胖患者身體裡的細胞激素(interleukin-6, IL-6)和纖維細胞生長因子-2(fibroblast growth factor-2;FGF-2)濃度皆明顯增加,而此類患者的腫瘤血管對anti-VEGF藥物的反應也較不敏感,使得anti-VEGF藥物的效果不彰。假若能了解牽涉其中的具體機制,便可助解決這類對乳癌血管標靶治療的抗藥性。

 

  乳腺與乳腺腫瘤本來就有著大量的脂肪組織,而目前世界上又有近70%的乳癌就診患者處於為肥胖或超重狀態。該研究另外藉由小鼠乳腺癌腫瘤模式,證實了肥胖(脂肪細胞)確會減弱anti-VEGF療法對其血管生成、腫瘤生長和轉移的抑制作用。而在小鼠乳癌模型,肥胖小鼠腫瘤脂肪細胞中的IL-6會升高;利用IL-6抑制劑可以直接抑制腫瘤細胞的增殖、使腫瘤血管正常化,消除了腫瘤原發和轉移的誘因。此外,肥胖與小鼠乳癌腫瘤細胞中FGF-2的升高也有關;FGF-2抑制劑可使其濃度表現轉趨正常,從而減低肥胖小鼠的血管密度,還能恢復腫瘤對anti-VEGF藥物的敏感性。

 

  肥胖對anti-VEGF療法的不利,原來是可以藉由IL-6抑制劑與FGF-2抑制劑搭配一起,讓這個先前已被判出局的乳癌療法重燃希望。乳癌患者因此有了更多的藥物選擇,以及更好的治療成效可以期待。

 

 

參考文獻

1. Incio, J., Ligibel, J.A., McManus, D.T. et al. Obesity promotes resistance to anti-VEGF therapy in breast cancer by up-regulating IL-6 and potentially FGF-2. Science Translational Medicine. 2018 Mar. 14; 10(432):eaag0945. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aag0945

2. Lohmann, A.E. ,and Chia, S. Patients with metastatic breast cancer using bevacizumab as a treatment: is there still a role for it? Curr Treat Options Oncol. 2012 Jun;13(2):249-262. http://doi.org/10.1007/s11864-012-0181-9

3. Gati, A., Kouidhi, S., Marrakchi, R., et al. Obesity and renal cancer: Role of adipokines in the tumor-immune system conflict. Oncoimmunology. 2014 Jan. 16; 3:e27810. http://doi.org/10.4161/onci.27810

 

 

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