由於國人飲食習慣的改變,加上近年來發生的食安問題,台灣罹患大腸癌人數不斷上升,依照國健署統計,民國91年與現在相比,每年罹患大腸癌的人數已上升兩倍之多,躍升為台灣國人最常罹患的癌症。但雖然發生頻率很高,以目前的醫學上的治療技術與策略,只要在早期發現,存活率高達90%以上,所以定期的篩檢,盡可能早期發現是相當重要的。目前台灣國健署有補助50歲以上至未滿75歲民眾每2年1次糞便潛血檢查,就是希望能讓民眾早期發現,以降低大腸癌患者的死亡率。

       目前傳統臨床上被廣泛用來篩檢或診斷大腸癌的方式主要分為兩類型1,非侵入性篩檢與侵入性檢查。

  1. 非侵入性篩檢:國健署補助的非侵入性篩檢,主要是使用免疫法糞便潛血檢查(Fecal Occult Blood Test and Fecal Immunochemical Test),當發現糞便有潛血反應時,再進一步做侵入性的檢查。
  1. 優點: 採檢過程簡單,檢驗費用便宜,檢驗結果不因受檢者飲食或食用藥物而有所干擾。
  2. 缺點: 準確度不高,糞便潛血陽性受檢者,大約只有10%最終確診為大腸癌,所以偽陽性相當高,除此之外,並非所有大腸部位的瘤在早期會有出血的狀況,所以也常常發生偽陰性的狀況。
  1. 侵入性篩檢: 結腸或大腸鏡篩檢,受檢者於檢測前一至兩天先進行低渣飲食,並於檢測前服用強力瀉藥並配合禁止飲水,醫師以內視鏡的方式,由肛門進入腸道檢查,並目視判斷是否有病變。
  1. 優點: 極高正確率的診斷方法。
  2. 缺點: 受檢者須特別控制飲食並服用瀉藥,會造成身體不適。另外,若檢查過程中,不施打麻醉藥,腹部也會有相當程度的不適,但施打麻醉藥,則有可能檢查過程內視鏡傷害或刺穿腸壁而無法早期發現。除此之外,雖然此方法正確率極高,但若過於早期且瘤太小,也可能造成醫師無法目視到相關的病變。

    台灣大腸癌常見篩檢方式

    類別

    檢查方式

    優點

    缺點

    非侵入性

    糞便潛血篩檢

    採檢方便且便宜

    準確度較差

    侵入性

    大腸結腸鏡

    高正確率

    受檢者於檢查前須特別排空腸道且檢查過程會略有不適

    由於近年來大腸癌基因變異的研究越來越成熟,加上分子檢測技術不斷在精進,因此國際上越來越多研究團隊嘗試開發新型態的檢驗方式,希望能有可以簡單取得糞便,又能具有高靈敏度與專一性的篩檢方法。初期發展的趨勢偏向檢測糞便DNA中是否有與大腸癌相關的基因變異,檢測方法有針對大腸癌常見的 K-ras基因變異位點設計Primer,並以q-PCR方式進行測試,或以Bisulfite法處理並以qPCR檢測NDRG4BMP3是否甲基化做測試。Thomas F. Imperiale, M.D.研究團隊登於新英格蘭醫學雜誌於2014年的文獻2,以檢測NDRG4BMP3是否甲基化加上七個K-ras基因變異位點所開發出的Multi-target檢測法,靈敏度(sensitivity)確實高於糞便潛血(圖中的FIT)的檢測,但專一性(specificity)卻比糞便潛血差。專一性較差的原因,在文獻中作者解釋,因為這些分子檢測結果是以大腸鏡的結果作為比對的對象,但大腸鏡的結果也並非完全正確,可能是有些受檢者腸道已有基因變異的細胞,而大腸鏡尚未能檢查出來,所以這類的case降低了分子 檢測的專一性。
    0621-1.png檢測的專一性 。

   雖然Multi-target的方式確實提高了篩檢的靈敏度,但對於早期的大腸基因病變卻依然無法維持高靈敏度的特點,下圖顯示,當瘤的大小較小的時候,靈敏度甚至會降到20%,這可能是因為糞便DNA含有的基因變異DNA比例過低,所以這種技術仍無法早期且準確篩檢出大腸癌的病患。

0621-2.png

次世代定序技術具有短時間內能定序大量的DNA片段之特性,所以較有機會檢測出糞便中比例偏低的變異DNAGiancarlo Russo的研究團隊刊登於2015Applied & Translational Genomics期刊3,該團隊利用ampliseq的方式,將常見的大腸癌變異基因(APCCTNNB1K-rasBRAFTP53)的部分exomePCR方式增幅後,再使用第三代單一分子定序技術進行定序分析,該團隊以人工方式混合正常人的糞便DNAcancer cell lineDNA,發現只要1.5%cancer cell DNA比例,便能偵測到變異的基因,而該技術在檢測具有大腸癌患者的糞便DNA,在這份研究裡面也具有100%專一性與靈敏度,作者並指出第三代單一分子定序技術在偽陰與偽陽性上,也較IlluminaPGM的定序平台佳(如下圖)

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以次世代定序平台開發非侵入性大腸癌篩檢的技術,目前仍尚未有大量的文獻與樣品來確認其可行性,所以對於應用於臨床檢測還需更多的研究來佐證,除此之外,在價格方面,也是需要特別考量的因素,然而,在目前做大腸癌篩檢尚未有高靈敏度且高專一性的非侵入篩檢方式,以次世代定序平台開發非侵入性大腸癌篩檢技術仍是一項具有相當潛力的發展方向。

 

參考文獻:

  1. Bailey JR, Aggarwal A, Imperiale TF. Colorectal Cancer Screening: Stool DNA and Other Noninvasive Modalities. Gut Liver. 2016 Mar 23;10(2):204-11. doi: 10.5009/gnl15420.
  2. Souverijn JH. N Engl J Med. 2014 Jul 10;371(2):187. doi: 10.1056/ NEJMc1405215#SA4. Multitarget stool DNA testing for colorectal-cancer screening.
  3. Russo G, Patrignani A, Poveda L, Hoehn F, Scholtka B, Schlapbach R, Garvin AM. Highly sensitive, non-invasive detection of colorectal cancer mutations using single molecule, third generation sequencing. Appl Transl Genom. 2015 Oct 16;7:32-9. doi: 10.1016/j.atg.2015.08.006. eCollection 2015 Dec.

 

 

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