在表觀基因體學中,Histones與其上攜帶的修飾是否可以被帶到下一代中一直是核心的爭論議題。不像是DNA或是其他核酸樣板的修飾,Histones修飾的遺傳性一直都還未能解決。主要原因在於Histones到底是如何的在核酸複製時產生之replication fork中同步遺傳仍然是未解之謎。

不過有越來越多的證據顯示在Histones上的標記應該是可以進行遺傳的。在2015年的兩篇Science發表的報告顯示了H3K9甲基化是可以遺傳到好幾個細胞世代。MoazedAllshire的團隊分別發現了這個現象,如下圖一,在Clr4 H3K9 methyltransferase作用下,H3K9me可以在不同世代的酵母菌(Schizosaccharomyces pombe )中產生遺傳作用,而且是在沒有cis-acting transcription factors或是相關DNA sequence情形下產生。重要的是,需要抑制住Epe1(一個推定的 demethylase)之作用。在Strome等人也發現類似的現象。他們在C. elegans上發現與Polycomb repressive complex 2(PRC2)有關的H3K27甲基化在沒有PRC2的時候也能夠表現在子代。雖然有這些證據,但是詳細的分子機轉仍然有待研究。有部分可能可由PRC2之結構有關。

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圖一  H3K9me defines a silent state that can be epigenetically inherited.

Kaushik Ragunathan et al. Science 2015;348:1258699

像上述這樣的在細胞世代間傳遞的表觀遺傳訊息,是否也可能在物種世代間傳遞呢?

2014年的一個在果蠅進行的研究顯示是可以的。Anita Öst等人發現 由飲食習慣或其他環境因子,尤其是父系的飲食特質,所造成的表觀遺傳變化,是會去影響到子代的代謝,造成後代的肥胖情形。如同圖二所示,父代果蠅如果在高糖飲食環境的影響下,會經由H3K9/K27me3路徑改變精子與子代的代謝相關基因,造成子代的肥胖症狀。

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圖二 Paternal Diet Defines Offspring Chromatin State and Intergenerational Obesity

Öst, Anita, et al. Cell159.6 (2014): 1352-1364.

Histone標記會影響表觀基因體之酵素系統與ncRNA之表現。但是其他核酸相關的機制應該也是參與在整個表觀基因體遺傳的過程中。在植物中,mobile RNA已被認為可做為表觀遺傳資訊的載體。small RNA也被發現可改變老鼠的受精卵之表觀基因資訊。其他還有如ncRNAtRNA,也在最近發現存在於精子中,當改變精子的Histone標記時,精子內的RNA content就產生了改變,並且造成後代的存活率下降與發育異常。

參考文獻:

1. Allis, C. David, and Thomas Jenuwein. "The molecular hallmarks of epigenetic control." Nature Reviews Genetics (2016).

2. Ragunathan, Kaushik, Gloria Jih, and Danesh Moazed. "Epigenetic inheritance uncoupled from sequence-specific recruitment." Science 348.6230 (2015): 1258699.

3. Gaydos, Laura J., Wenchao Wang, and Susan Strome. "H3K27me and PRC2 transmit a memory of repression across generations and during development." Science 345.6203 (2014): 1515-1518.

4. Öst, Anita, et al. "Paternal diet defines offspring chromatin state and intergenerational obesity." Cell159.6 (2014): 1352-1364.

5. Siklenka, Keith, et al. "Disruption of histone methylation in developing sperm impairs offspring health transgenerationally." Science 350.6261 (2015): aab2006.

6. Sharma, Upasna, et al. "Biogenesis and function of tRNA fragments during sperm maturation and fertilization in mammals." Science 351.6271 (2016): 391-396.

 

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